АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Болезнь Танжера

Боле́знь Та́нжера (англ. Tangier disease) — редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, обусловленное нарушением клеточного транспорта холестерина и фосфолипидов. Заболевание характеризуется практически полным отсутствием или крайне низкой концентрацией липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина A-I в плазме крови, что приводит к нарушению обратного транспорта холестерина, его внутриклеточному накоплению в макрофагах и клетках ретикулоэндотелиальной системы с последующим отложением в различных органах и тканях. Основными клиническими проявлениями болезни Танжера являются увеличение нёбных миндалин с их характерной оранжевой окраской, периферическая нейропатия, гепатоспленомегалия и лимфаденопатия. Для заболевания также характерны умеренная гипертриглицеридемия, атеросклероз, повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, помутнение роговицы, сахарный диабет 2-го типа и, в отдельных случаях, поражение желудочно-кишечного тракта, связанное с инфильтрацией слизистой оболочки кишечника пенистыми макрофагами[1][2].

undefined
Общие сведения
Болезнь Танжера
МКБ-10-КМ E78.6
МКБ-9 272.5
OMIM 205400
DiseasesDB 30464
MedlinePlus 001419
MeSH D013631
Синонимы Дефицит альфа-липопротеинов, семейный дефицит ЛПВП, синдром дефицита ЛПВП

История

Болезнь Танжера получила своё название по острову Танжер, расположенному в заливе Чесапик, где в 1960 году был выявлен первый пациент с этим заболеванием. Первое описание болезни было опубликовано в 1961 году. В 1991 году было показано, что образование липопротеинов высокой плотности происходит при непосредственном взаимодействии аполипопротеинов с клетками. В 1995 году установлено, что этот механизм нарушен у пациентов с болезнью Танжера. В 1999 году был идентифицирован ген, ответственный за развитие заболевания. Последующие исследования биосинтеза липопротеинов высокой плотности показали, что их основным источником в плазме крови являются частицы, образующиеся в результате взаимодействия аполипопротеинов с клетками, опосредованного белком-транспортёром[3].

Этиология

Болезнь Танжера является редким наследственным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной которого служат патогенные варианты гена ABCA1, локализованного на длинном плече 9-й хромосомы (9q31). Ген ABCA1 кодирует АТФ-связывающий кассетный транспортёр A1 — мембранный белок семейства ABC-транспортёров, играющий ключевую роль в транспорте холестерина и фосфолипидов из клетки. Белок обеспечивает перенос внутриклеточного холестерина к клеточной мембране, его взаимодействие с аполипопротеином A-I и образование начальных частиц липопротеинов высокой плотности, которые формируют основную массу липопротеинов высокой плотности в плазме крови. Заболевание развивается вследствие мутаций, приводящих к утрате функции транспортёра ABCA1. Они могут вызывать снижение синтеза белка, нарушение его функциональной активности, взаимодействия с аполипопротеином A-I или аденозинтрифосфатом, а также нарушение транспорта белка к клеточной мембране. Реже причиной заболевания являются крупные делеции, затрагивающие один или несколько экзонов либо весь ген ABCA1[4][3].

У пациентов с двумя патогенными вариантами гена развивается типичная клиническая картина болезни Танжера. У гетерозиготных носителей клинические проявления заболевания, как правило, отсутствуют, однако концентрация липопротеинов высокой плотности обычно составляет около половины нормального уровня[5].

Патогенез

В основе патогенеза болезни Танжера лежит нарушение функции транспортёра ABCA1, приводящее к нарушению обратного транспорта холестерина и резкому снижению концентрации липопротеинов высокой плотности в плазме крови. Вследствие этого нарушается выведение холестерина и фосфолипидов из клеток, что приводит к их накоплению в тканях преимущественно в виде эфиров холестерина. Одновременно происходит накопление ретиноловых эфиров и каротиноидов. Накопление липидов сопровождается образованием пенистых клеток, нарушением функции клеток и в ряде случаев их гибелью. Наиболее выраженные изменения выявляются в периферических нервах, задних корешках спинного мозга, печени, селезёнке, нёбных миндалинах, лимфатических узлах, роговице и слизистой оболочке кишечника, что обусловливает развитие характерных клинических проявлений заболевания[6][7].

Нарушение обратного транспорта холестерина способствует ускоренному развитию атеросклероза и повышает риск преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на нередко сниженный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности. Кроме того, дефицит ABCA1 сопровождается увеличением продукции богатых триглицеридами липопротеинов очень низкой плотности, что приводит к умеренной гипертриглицеридемии. Изменение структуры липидных рафтов клеточной мембраны сопровождается усилением секреции провоспалительных цитокинов, а накопление холестерина в бета-клетках поджелудочной железы может сопровождаться нарушением толерантности к глюкозе[2][3].

Эпидемиология

Болезнь Танжера относится к числу крайне редких наследственных заболеваний. Распространённость заболевания оценивается примерно в 1 случай на 1 000 000 населения. Вместе с тем анализ частоты патогенных вариантов гена, ассоциированного с развитием болезни Танжера, позволяет предположить, что её реальная распространённость может составлять не менее 1 случая на 640 000 человек, а значительное число случаев остаётся недиагностированным. С момента первого описания заболевания в 1961 году в мировой литературе было зарегистрировано около 100 случаев. Болезнь Танжера встречается у представителей различных рас и этнических групп. Повышенный риск рождения больного ребёнка отмечается при кровнородственных браках[1][5].

Диагностика

Клиническая картина

Клинические проявления болезни Танжера характеризуются значительной вариабельностью. У одних пациентов заболевание ограничивается преимущественно биохимическими изменениями, тогда как у других развивается поражение нескольких органов и систем. Несмотря на то что выраженный дефицит липопротеинов высокой плотности определяется с рождения, первые клинические признаки заболевания чаще появляются в детском или подростковом возрасте. Наиболее характерным и нередко первым проявлением заболевания является гиперплазия нёбных и глоточных миндалин, приобретающих характерную жёлто-оранжевую окраску вследствие отложения эфиров холестерина. В большинстве случаев это изменение протекает бессимптомно, однако иногда сопровождается затруднением дыхания или глотания, рецидивирующими инфекциями уха и околоносовых пазух, а также обструктивным апноэ сна[4][5].

Частыми проявлениями заболевания являются гепатомегалия и спленомегалия, которые чаще выявляются во взрослом возрасте, а также лимфаденопатия. У некоторых пациентов отмечаются боли в животе. Поражение периферической нервной системы относится к числу наиболее характерных проявлений болезни Танжера. Наиболее часто встречаются рецидивирующая мононейропатия или полинейропатия с двигательными и чувствительными нарушениями, сирингомиелиеподобная нейропатия с медленно прогрессирующей слабостью, мышечной атрофией и нарушением болевой и температурной чувствительности преимущественно верхних конечностей, а также дистальная симметричная полинейропатия, встречающаяся значительно реже. Течение нейропатии может быть рецидивирующим или хронически прогрессирующим. Помутнение роговицы развивается преимущественно в более позднем возрасте, обычно имеет диффузный или мелкоточечный характер и, как правило, не сопровождается снижением остроты зрения[4][6].

Сердечно-сосудистые проявления представлены преждевременным развитием атеросклероза и ишемической болезни сердца, которые обычно развиваются после 40 лет. В отдельных случаях возможно поражение клапанов сердца. Развитие сердечно-сосудистых осложнений чаще наблюдается при наличии дополнительных факторов риска, включая артериальную гипертензию, избыточную массу тела и курение[6]. Вследствие поражения селезёнки возможно развитие тромбоцитопении. У отдельных пациентов описаны также кожные проявления, включая узловатое пруриго, язвы кожи, безболезненные рубцы после ожогов, сухость кожи и дистрофию ногтей[4][5].

Лабораторная диагностика

Основным методом лабораторной диагностики болезни Танжера является исследование липидного профиля. Наиболее характерными признаками являются выраженное снижение концентрации липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина A-I. При двухмерном электрофорезе в плазме крови обнаруживается только пре-бета-1-фракция липопротеинов высокой плотности. Дополнительно могут выявляться умеренная гипертриглицеридемия, снижение концентрации липопротеинов низкой плотности и в ряде случаев снижение общего уровня холестерина[5][6].

При общем анализе крови возможно выявление тромбоцитопении, ретикулоцитоза и гемолитической анемии. Функциональные показатели печени обычно остаются в пределах нормы. Гистологическое исследование биопсийного материала кожи, слизистых оболочек, костного мозга, тощей кишки, печени или прямой кишки выявляет скопления макрофагов, нагруженных эфирами холестерина (пенистых клеток). Наиболее предпочтительным местом для выполнения биопсии считается слизистая оболочка прямой кишки. Окончательное подтверждение диагноза осуществляется с помощью молекулярно-генетического исследования гена ABCA1, которое является золотым стандартом диагностики[5][6].

Инструментальная диагностика

Инструментальное обследование направлено на оценку поражения различных органов и систем. При подозрении на периферическую нейропатию выполняют электронейромиографию и исследование скорости проведения импульса по периферическим нервам. Для выявления помутнения роговицы проводят офтальмологическое обследование. С целью оценки гепатомегалии и спленомегалии выполняют ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Для оценки выраженности атеросклеротического поражения выполняют ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий, а также коронарную ангиографию[4][5].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику болезни Танжера следует проводить со следующими заболеваниями[6][5][4]:

Осложнения

Основными осложнениями болезни Танжера являются преждевременные сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные накоплением эфиров холестерина в тканях и развитием атеросклеротических изменений. При выраженной гепатоспленомегалии существует риск разрыва селезёнки. Отложение холестерина в поджелудочной железе может приводить к развитию сахарного диабета. Значительное увеличение нёбных миндалин способно вызывать обструкцию дыхательных путей. Периферическая нейропатия может иметь прогрессирующее или рецидивирующе-ремиттирующее течение и поражать различные отделы периферической нервной системы. У части пациентов отмечаются лёгкие или умеренно выраженные нарушения зрения[5].

Лечение

Специфического лечения болезни Танжера не существует. Терапия носит симптоматический характер и направлена на коррекцию клинических проявлений заболевания, профилактику осложнений и снижение сердечно-сосудистого риска. Пациентам рекомендуется коррекция модифицируемых факторов риска. Несмотря на отсутствие убедительных доказательств эффективности медикаментозной терапии, направленной на повышение уровня липопротеинов высокой плотности, могут применяться статины, никотиновая кислота и фибраты как в виде монотерапии, так и в комбинации[5][4].

Лечение отдельных проявлений заболевания проводится в зависимости от их характера. При выраженной гипертрофии нёбных миндалин, сопровождающейся обструкцией дыхательных путей или симптомами объёмного образования, выполняют тонзиллэктомию. При помутнении роговицы, нарушающем повседневную активность пациента, может быть выполнена трансплантация роговицы. При периферической нейропатии клинически доказанных эффективных методов лечения не существует. Для коррекции остаточного пареза стопы могут использоваться ортезы. Физические упражнения рекомендуются для поддержания мышечной силы и равновесия. Лечение ишемической болезни сердца, тромбоцитопении, гемолитической анемии, а также гепатоспленомегалии проводят в соответствии с общепринятыми клиническими рекомендациями[5][4].

В качестве перспективного направления рассматривается разработка методов генной терапии, направленных на усиление экспрессии гена, ответственного за развитие заболевания, и восстановление транспорта холестерина[5].

Прогноз

Прогноз при болезни Танжера в целом благоприятный. В связи с редкостью заболевания данных, позволяющих достоверно оценить продолжительность жизни пациентов, недостаточно. Течение заболевания в основном определяется прогрессированием периферической нейропатии и атеросклеротических изменений. У пациентов с гомозиготной формой болезни Танжера, сопровождающейся крайне низкой концентрацией холестерина липопротеинов высокой плотности (менее 5 мг/дл), повышен риск развития ишемической болезни сердца. Преждевременные сердечно-сосудистые осложнения наиболее часто возникают после 40 лет[6][5].

Диспансерное наблюдение

Пациенты с болезнью Танжера нуждаются в регулярном диспансерном наблюдении. При каждом визите рекомендуется проводить физикальное обследование с оценкой наличия гепатоспленомегалии, при необходимости дополняя его методами визуализации органов брюшной полости. Ежегодно показаны неврологическое и офтальмологическое обследования, а начиная с раннего взрослого возраста — оценка сердечно-сосудистого риска, включая неинвазивную оценку выраженности атеросклеротических изменений. Общий анализ крови выполняют по клиническим показаниям для выявления анемии и тромбоцитопении. Родственникам пациентов из группы риска рекомендуется проведение липидограммы с определением концентрации общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой плотности, триглицеридов, расчётного холестерина липопротеинов низкой плотности и аполипопротеина A-I. Если в семье известны патогенные варианты гена ABCA1, может быть выполнено молекулярно-генетическое тестирование для выявления лиц, нуждающихся в раннем начале профилактических мероприятий[5][4].

Профилактика

Специфическая профилактика болезни Танжера не разработана. Профилактические мероприятия направлены на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и включают коррекцию модифицируемых факторов риска: поддержание нормальной массы тела, регулярную аэробную физическую активность, отказ от курения, соблюдение диеты с низким содержанием жиров и контроль концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности, при необходимости с применением статинов. Пациентам с гепатоспленомегалией рекомендуется избегать контактных видов спорта в связи с риском травматического повреждения селезёнки. Следует по возможности избегать применения препаратов, обладающих нейротоксическим действием или способных вызывать периферическую нейропатию, таких как винкристин и таксаны[5][4].

Примечания

  1. ↑ 1 2 Tangier disease (англ.). MedlinePlus Genetics. MedlinePlus (2023). Дата обращения: 28 июля 2026.
  2. ↑ 1 2 Semmler G., Baumgartner C., Metz M. Correction to: Lipid Dysregulation in Tangier Disease: A Case Series and Metabolic Characterization (англ.) // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2025. — 18 April (vol. 110, iss. 7). — P. e2431–e2431. — ISSN 1945-7197 0021-972X, 1945-7197. — doi:10.1210/clinem/dgaf235.
  3. ↑ 1 2 3 Koseki M., Yamashita S., Ogura M. Current Diagnosis and Management of Tangier Disease (англ.) // Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. — 2021. — 1 August (vol. 28, iss. 8). — P. 802–810. — ISSN 1880-3873 1340-3478, 1880-3873. — doi:10.5551/jat.rv17053.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Burnett J. R., Hooper A. J., McCormick S. P. Tangier Disease. NIH NLM. GeneReviews (21 ноября 2019). Дата обращения: 28 июля 2026.
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Alshaikhli A., Vaqar S. Tangier Disease. NIH NLM. StatPearls (8 мая 2023). Дата обращения: 28 июля 2026.
  6. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Семёнова Н. А. Болезнь Танжера // orpha.net. — 2014.
  7. ↑ Баранова Е. И. Современные принципы диагностики и лечения дислипидемий Учебное пособие // СПб.: РИЦ ПСПбГМУ. — 2020.

Литература

  • Хайдер Варрайч. Сердце, которое мы не знаем. История важнейших открытий и будущее лечения сердечно-сосудистых заболеваний. — М.: Альпина Паблишер, 2021. — 352 с. — ISBN 978-5-9614-3065-3.

Дополнительно по теме

Категории