Абеталипопротеинемия
Абе́тали́попротеинеми́я (АБЛ, синдро́м Ба́ссена — Корнцве́йга) — редкое наследственное аутосомно-рецессивное нарушение обмена липидов, обусловленное мутациями гена MTTP, кодирующего микросомальный транспортёр триглицеридов. Заболевание характеризуется выраженным снижением или отсутствием аполипопротеин B-содержащих липопротеинов в плазме крови, что приводит к нарушению транспорта липидов и всасывания жирорастворимых витаминов. Основные клинические проявления включают мальабсорбцию жиров, прогрессирующие неврологические нарушения и пигментный ретинит[1].
История
Клиническая связь акантоцитоза периферической крови с атипичным пигментным ретинитом и атаксией впервые была описана Бассеном и Корнцвейгом в 1950 году. В 1958 году Джампел и Фоллс обнаружили низкий уровень холестерина в сыворотке у пациентов с этим заболеванием, а в 1960 году Солт отметил отсутствие бета-липопротеинов в сыворотке у больного с данным синдромом. В результате название болезни было изменено на абетолипопротеинемию (АБЛ). Впоследствии было установлено, что основной биохимический дефект заключается в полном отсутствии аполипопротеина B (апоВ), содержащего липопротеины плазмы, а именно хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины низкой плотности (ЛПНП). В 1986 году было обнаружено, что ген APOB, его мРНК и содержание апоВ в гепатоцитах у пациентов с АБЛ нормальны, что указывало на нарушение посттрансляционного процессинга и секреции апоВ как причину заболевания. В 1992 году было высказано предположение, что основной причиной АБЛ является дефицит активности микросомального белка-переносчика триглицеридов. В 1993 году был клонирован и секвенирован участок хромосомы 4q22-24, кодирующий большую субъединицу микросомального белка-переносчика триглицеридов, а также описаны мутации его гена у пациентов с АБЛ[2].
Этиология
АБЛ вызывается патогенными вариантами гена MTTP, расположенного на длинном плече 4-й хромосомы (4q22-24), который кодирует большую (97 кДа) субъединицу микросомального транспортёра триглицеридов. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Описаны различные типы мутаций гена MTTP, включая нонсенс-, миссенс-, сплайсинговые мутации, небольшие делеции и вставки, приводящие к полной или выраженной утрате функции белка[3][4].
Патогенез
АБЛ развивается вследствие нарушения функции микросомального транспортёра триглицеридов, необходимого для переноса липидов на аполипопротеин B в эндоплазматическом ретикулуме энтероцитов и гепатоцитов. Недостаточность белка микросомального транспортёра триглицеридов нарушает сборку и секрецию апоВ-содержащих липопротеинов — хиломикронов в кишечнике и липопротеинов очень низкой плотности в печени. В результате резко снижается всасывание пищевых жиров, нарушается транспорт жирорастворимых витаминов (A, D, E и K), а липиды накапливаются в энтероцитах. Особенно выражен дефицит витамина E, транспорт которого практически полностью зависит от апоВ-содержащих липопротеинов. Его длительная недостаточность приводит к развитию прогрессирующих неврологических нарушений, ретинопатии и других системных проявлений заболевания[1][4].
Эпидемиология
Распространённость АБЛ составляет менее 1 случая на 1 миллион населения. Наибольшая распространённость заболевания наблюдается в случаях близкородственных браков. Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, для его развития необходимо наличие патогенных вариантов в обоих аллелях гена MTTP. Заболевание с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин[1].
Диагностика
Клиническая картина
Желудочно-кишечные проявления
- Стеаторрея, рвота, вздутие живота являются частыми симптомами. Эти проявления обычно купируются при снижении потребления жиров, что со временем становится вынужденной мерой из-за стойкой жировой непереносимости. Хроническая диарея нарушает всасывание других нутриентов (белков и углеводов), приводя к задержке развития.
Печёночные проявления
- Встречаются редко. Чаще всего наблюдаются: стеатоз, гепатомегалия.
- Повышение активности печёночных трансаминаз. Патогенез связан с нарушением выведения липидов из гепатоцитов. Терапия витамином А может усугублять поражение печени. Обсуждается потенциальная роль триглицеридов средней цепи (TСЦ) в прогрессировании фиброза за счёт стимуляции эндогенного синтеза триглицеридов.
Офтальмологические нарушения
Характерны: офтальмоплегия, птоз, нистагм, анизокория. Ключевое проявление — атипичная пигментная ретинопатия. В дебюте отмечается никталопия и нарушение цветового зрения, затем снижается острота и сужаются поля зрения. Прогрессирующая потеря зрения может привести к слепоте.
Поражение центральной нервной системы
Клиническая картина при поражении центральной нервной системы напоминает атаксию Фридрейха, для неё характерны:
- исчезновение сухожильных рефлексов (первый признак);
- шаткая походка;
- мышечная слабость;
- симптом Бабинского;
- утрата проприоцепции.
Сердечно-сосудистые проявления
- кардиомиопатия;
- внезапная сердечная смерть (предположительно из-за отложений липофусцина)[5].
Лабораторные исследования
Общий анализ крови
- характерна анемия;
- может наблюдаться тромбоцитопения или панцитопения;
- низкая концентрация холестерина в мембране эритроцитов нарушает их структуру и препятствует образованию «монетных столбиков», что снижает скорость оседания эритроцитов.
Микроскопия мазка крови
- Характерно наличие акантоцитов (эритроцитов с шиповидными выростами, также называемых «клетками-шипами»).
Липидный профиль натощак
- Сниженная концентрация:
- ЛПОНП;
- ЛПНП;
- общего холестерина.
Инструментальные исследования
- Ультразвуковое исследование печени — для оценки признаков жировой дистрофии.
- Магнитно-резонансная томография спинно-мозжечковой области — может выявить дегенеративные изменения.
- При эзофагогастродуоденоскопии на фоне жирной диеты слизистая кишечника имеет характерный вид «белой инеевой измороси».
- Офтальмоскопия и оптическая когерентная томография для выявления патологии сетчатки[1].
Диагностические критерии АБЛ:
А. Основные критерии:
- концентрация ЛПНП в плазме <15 мг/дл и/или концентрация апоВ в плазме <15 мг/дл.
В. Клинические проявления.
С. Лабораторные данные (акантоцитоз)
D. Дифференциальный диагноз: необходимо исключить:
- семейную гипобеталипопротеинемию;
- болезнь накопления хиломикронов;
- гипертиреоз.
Е. Генетическое тестирование: выявление патогенных мутаций в гене MTTP.
Диагноз АБЛ ставят при сочетании критерия А с критерием В или С, при генетическом подтверждении и исключении диагнозов из пункта D.
Подозрение на диагноз АБЛ ставят при сочетании критерия А с критерием В или С при исключении диагнозов из пункта D[6].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика АБЛ проводится со следующими состояниями:
- Семейная гипобеталипопротеинемия 1.
- Болезнь накопления хиломикронов.
- Хронические холестатические заболевания печени.
- Сочетанная нейропатия с атаксией.
- Наследственный дефицит витамина Е.
- Наследственные сенсомоторные нейропатии.
- Дегенерация сетчатки.
- Вторичные злокачественные новообразования.
- Спиноцеребеллярные расстройства[1][7].
Лечение
Основные принципы лечения абеталипопротеинемии
- Ограничение жиров в рационе:
- суточное потребление жиров должно составлять <30 % от общей калорийности.
- Обеспечение адекватной калорийности:
- необходимо для предотвращения задержки роста;
- нарушение всасывания жиров может нарушать всасывание и других нутриентов.
- Приём триглицеридов средней цепи как альтернативного источника жиров:
- Приём витамина Е:
- замедляет прогрессирование неврологических осложнений;
- предпочтительна пероральная форма (другие пути введения могут вызывать осложнения).
- Приём витамина А.
- Коррекция других дефицитов:
- дефицита витамина D;
- дефицит витамин K;
- дефицит железа/фолатов/B12 — при анемии[6].
Прогноз
Без высокодозированной терапии жирорастворимыми витаминами пациенты обычно не доживали до 30 лет, умирая от тяжёлой нейромиопатии и дыхательной недостаточности. Однако при пожизненном приёме высоких доз жирорастворимых витаминов в пероральной форме были зафиксированы случаи выживания до 70—80 лет с относительно умеренной симптоматикой[4].
Диспансерное наблюдение
Пациенты с АБЛ должны наблюдаться у:
- Офтальмолога с целью регулярной оценки состояния сетчатки (пигментная дегенерация) и диагностики офтальмоплегии.
- Терапевта для мониторинг основных проявлений абеталипопротеинемии.
- Невролога для оценки неврологического статуса и диагностики и наблюдения за спиноцеребеллярной дегенерацией.
- Гематолога с целью коррекции анемии.
- Диетолога с целью контроля нутритивного статуса и индивидуальный подбор диеты[1].
Примечания
Литература
- Исаева А. С., Исакова Е. А. Генетические причины нарушений липидного обмена // Norwegian Journal of Development of the International Science. — 2018. — № 17—2.
- Шнайдер Н. А., Шаповалова Е. А. Нарушение липидного обмена у детей и подростков // Вестник Клинической больницы №51. — 2008. — № 2.
