Недостаточность среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы

НСАД впервые была описана Н. Грегерсеном в 1976 году. Затем в период с 1982 по 1983 год молекулярный дефект, лежащий в основе данного заболевания, был независимо друг от друга идентифицирован у ряда пациентов тремя учёными — М. Кравчаком, У. Ридом и С. Стэнли. В последующие годы количество выявленных случаев значительно возросло, особенно среди детей с синдромом внезапной детской смерти. Первый зафиксированный случай заболевания у взрослого пациента был описан К. Рэймондом в 1999 году. Речь шла о 45-летней женщине, которая умерла внезапно после двухдневного голодания во время предоперационной подготовки. Диагноз НСАД был установлен уже посмертно^[3].

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра, НСАД относится к нарушениям обмена жирных кислот (E71.3)^[4].

Согласно международной классификации болезней 11-го пересмотра, НСАД относится к нарушениям митохондриального окисления жирных кислот (5C52.01)^[5].

НСАД — аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, причиной которого являются мутации в гене ACADM, кодирующем фермент ацил-КоА-дегидрогеназу среднецепочечных жирных кислот^[6].

Примерно 60 % пациентов с манифестной формой заболевания являются гомозиготными по миссенс-мутации c.985A>G в гене ACADM. Эта мутация приводит к замене лизина на глутамат в положении 304-го белка, вызывая его неправильное сворачивание и полную утрату функции. Подавляющее большинство пациентов либо гомозиготны, либо гетерозиготны по данной мутации. У гетерозиготных носителей симптомы могут быть менее выраженными, что говорит о влиянии дополнительных факторов на тяжесть и возраст начала болезни. Мутация c.985A>G особенно распространена (до 80 %) среди населения Северной Европы^[2].

Ключевым ферментом в метаболизме жирных кислот является митохондриальный белок — ацил-КоА-дегидрогеназа среднецепочечных жирных кислот. Этот флавинсодержащий фермент участвует в первом этапе бета-окисления, катализируя реакцию дегидрирования ацил-КоА с длиной углеродной цепи от 4 до 12 атомов. В результате его работы образуются транс-2-еноил-КоА и восстановленный флавопротеин, что обеспечивает дальнейший метаболический поток в цикле окисления и производство ацетил-КоА. Мутации в гене ACADM, кодирующем этот фермент, приводят к его дефициту или полной дисфункции. Нарушение работы данного фермента блокирует нормальный процесс бета-окисления среднецепочечных жирных кислот. Это приводит к глубоким метаболическим расстройствам: организм теряет важнейший источник энергии, особенно критичный в периоды голодания или повышенных нагрузок. Вместо производства ацетил-КоА — ключевого субстрата для цикла Кребса и синтеза кетоновых тел — происходит патологическое накопление токсичных промежуточных метаболитов, таких как ацилкарнитины и ацилглицины. Невозможность утилизировать жирные кислоты и дефицит кетоновых тел, которые служат альтернативным источником энергии для мозга и мышц, делают организм полностью зависимым от глюкозы, запасы которой быстро истощаются. В нормальных условиях пациенты с НСАД компенсируют недостаток выработки энергии из бета-окисления за счёт расходования запасов гликогена. Однако запасы гликогена быстро истощаются в периоды катаболического стресса, особенно во время болезни и продолжительного голодания. Сокращение источников энергии усугубляет последствия сниженного глюконеогенеза из-за недостаточного поступления углеводов; организм быстро переходит в состояние тяжёлой гипогликемии, что, в свою очередь, усиливает декомпенсацию состояния пациента. Истощение запасов гликогена в сочетании с неспособностью использовать среднецепочечные жирные кислоты для производства кетоновых тел в качестве энергии в конечном итоге приводит к быстрому прогрессированию гипогликемии и метаболической декомпенсации^[2].

Помимо патогенных последствий дефицита ацетил-КоА при НСАД, в развитие симптомов заболевания могут вносить вклад вторичные дефекты. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что дефицит фермента приводит к неэффективному окислительному фосфорилированию в митохондриях: эксперименты in vitro на клеточных линиях с дефицитом этого фермента выявили нарушение потребления кислорода митохондриями и снижение уровней белковых комплексов окислительного фосфорилирования. Снижение функции окислительного фосфорилирования связано с ухудшением функции скелетных мышц, например, мышечной слабостью, которая часто наблюдается у лиц с НСАД. Существует также теория, что накопление среднецепочечных жирных кислот и их производных приводит к дисфункции энергетического обмена в нервной системе, что проявляется наблюдаемыми неврологическими осложнениями, такими как энцефалопатия^[2].

В совокупности неспособность метаболизировать среднецепочечные жирные кислоты и последующие метаболические нарушения в виде дефицита ацетил-КоА и накопления среднецепочечных жирных кислот и ацилкарнитинов приводят к ряду патологических процессов, лежащих в основе заболевания^[2].

НСАД является относительно редким наследственным заболеванием, распространённость которого демонстрирует выраженную этническую и географическую вариабельность. Заболевание наиболее часто встречается в популяциях европейского происхождения, где его расчётная распространённость составляет от 1 случая на 8 000 до 1 на 20 000 новорождённых. В отдельных странах, таких как Германия и США, показатели распространённости варьируются в диапазоне от 1:4900 до 1:8500 и от 1:15 000 до 1:30 000 соответственно. В азиатских популяциях, например, в Японии, заболевание регистрируется значительно реже — примерно с частотой 1 на 100 000 новорождённых. Данные по Китаю, основанные на результатах национального скрининга новорождённых, также указывают на значительные региональные различия, с общей оценочной частотой от 1:80 332 до 1:282 591. Данных по распространённости НСАД в России нет^[6][7].

Клиническая картина НСАД характеризуется скрытым началом и острым, угрожающим жизни течением метаболических кризов. Новорождённые с НСАД выглядят здоровыми, однако манифестация заболевания чаще всего происходит в первые два года жизни, с пиком в возрасте от 3 до 24 месяцев, хотя описаны случаи и более позднего дебюта во взрослом возрасте. Пусковым фактором для развития симптомов служат состояния, сопровождающиеся повышенными энергозатратами или снижением поступления питательных веществ: длительное голодание (в том числе пропуск ночных кормлений у младенцев), интеркуррентные инфекции, особенно с лихорадкой и анорексией, а также хирургические вмешательства^[2][6].

На фоне гипогликемии часто развивается острый метаболический криз, клиническая картина которого может стремительно прогрессировать. Неврологические проявления включают нарастающую сонливость, летаргию, рвоту, судороги (часто гипогликемические) и быстро развивающуюся острую энцефалопатию, способную привести к коме. Со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем могут наблюдаться дыхательная недостаточность, признаки острой сердечной недостаточности и жизнеугрожающие аритмии (желудочковые тахиаритмии, удлинение интервала QT), вплоть до остановки сердца. Гепатомегалия, выявляемая при осмотре, служит признаком тяжёлого, неотложного состояния^[2][6].

Заболевание отличается высокой летальностью при первом нераспознанном эпизоде: до 25 % пациентов погибают во время первой манифестации, а около 20 % — до установления диагноза. НСАД является известной причиной синдрома внезапной детской смерти, особенно у младенцев, не имевших ранее явных симптомов или имевших нормальные результаты неонатального скрининга^[2].

Биохимический анализ крови: характерным признаком НСАД является гипокетотическая гипогликемия — критическое падение концентрации глюкозы в крови без компенсаторного повышения кетоновых тел. Также характерно повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы^[2][6].

Анализ ацилкарнитинов в крови методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией позволяет количественно определить специфические метаболиты, прежде всего октаноилкарнитин (C8), и его производные^[2].

Анализ ацилглицинов в моче методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией: значимыми диагностическими маркерами являются повышенные уровни гексаноилглицина, октаноилглицина и суберилглицина^[2].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить характерную мутацию в гене ACADM^[6].

Электрокардиография: характерны различные нарушения ритма и проводимости сердца. В качестве одного из характерных электрокардиографических проявлений аритмии может наблюдаться специфическая полиморфная желудочковая тахикардия типа torsades de pointes (с фр. — «пируэт, или скрученные шнурки»). Её характерным признаком является циклическое изменение направления и амплитуды комплексов QRS в одном отведении: несколько желудочковых комплексов имеют положительную направленность, после чего они постепенно «скручиваются» и становятся отрицательными, а затем вновь возвращаются к исходной полярности^[6].

Эхокардиография применяется для исключения сопутствующей патологии сердца^[6].

При проведении дифференциальной диагностики НСАД необходимо учитывать ряд заболеваний со сходной клинической картиной^[2][8]:

• в первую очередь следует исключить синдром Рея. Отличием классического синдрома Рея может служить более старший возраст пациентов и наличие в анамнезе приёма ацетилсалициловой кислоты;
• особое внимание уделяется дифференциации с другими нарушениями бета-окисления жирных кислот, входящими в семейство ацил-КоА-дегидрогеназ. К ним относятся недостаточность дегидрогеназ короткоцепочечных, длинноцепочечных и очень длинноцепочечных жирных кислот. Наличие кардиомиопатии в сочетании с гипокетотической гипогликемией более характерно для дефицита длинноцепочечных ферментов. Также необходимо рассмотреть множественную недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназ, при которой нарушена функция нескольких ферментов этой группы;
• в круг дифференциальной диагностики также входят нарушения кетогенеза, такие как недостаточность гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы;
• следует также исключить редкое Х-сцепленное наследственное заболевание — недостаточность орнитинтранскарбамилазы, относящуюся к нарушениям цикла мочевины. Хотя оно может проявляться схожей неврологической симптоматикой (летаргия, рвота), ключевым биохимическим маркером, позволяющим его отличить, является выраженная гипераммониемия.

К возможным осложнениям НСАД относятся^[8]:

• нейрокогнитивный дефицит и интеллектуальные нарушения;
• утрата приобретённых навыков развития (например, афазия);
• синдром дефицита внимания;
• избыточная масса тела и ожирение;
• нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет 2-го типа;
• хроническая болезнь почек;
• жировая инфильтрация почек с развитием тубулоинтерстициального фиброза.

Основой лечения НСАД является диетотерапия, направленная на профилактику метаболических кризов. Стратегия заключается в предотвращении длительного голодания и обеспечении организма достаточным количеством энергии за счёт углеводов. Это подавляет катаболизм жирных кислот и снижает риск гипогликемии. У пациентов с НСАД не требуется ограничивать общее потребление жиров, за исключением специфических источников среднецепочечных триглицеридов. Главная задача лечения — строгое соблюдение режима питания без длительных перерывов. Интервалы между кормлениями определяются возрастом пациента. Особенно важно избегать ночного голодания. У детей старшего возраста и взрослых рекомендуется трёхразовое питание с дополнительными углеводными перекусами. Следует полностью исключить из рациона продукты и лечебные смеси, обогащённые среднецепочечными жирными кислотами, так как они могут усугубить метаболические нарушения. Также рекомендуется ограничить употребление чистого кокосового масла. Во время интеркуррентных заболеваний (например, инфекций с лихорадкой и снижением аппетита) тактика ужесточается: необходимо увеличить потребление углеводов в виде специальных растворов, а при отказе от еды или рвоте — немедленно начать инфузионную терапию^[6].

При развитии острого метаболического криза, проявляющегося гипогликемией, рвотой, нарушениями сознания, показана экстренная госпитализация. Основой интенсивной терапии является внутривенное введение растворов глюкозы для устранения энергетического дефицита и подавления липолиза. Также проводится коррекция метаболического ацидоза, электролитных нарушений и гипераммониемии. Вопрос о рутинном применении левокарнитина у пациентов с НСАД остаётся дискуссионным. Некоторые специалисты назначают его для коррекции вторичного дефицита карнитина и выведения токсичных метаболитов, другие считают это необходимым только при лабораторно подтверждённой низкой концентрации свободного карнитина в плазме^[6].

Прогноз для пациентов с НСАД в современных условиях является благоприятным при условии раннего выявления заболевания и адекватного ведения. Ранняя диагностика благодаря повсеместному внедрению неонатального скрининга и последующее наблюдение в специализированных центрах позволили снизить заболеваемость и смертность, связанные с этим заболеванием, практически до нуля^[8].

Диспансерное наблюдение при НСАД носит пожизненный характер и направлено на профилактику метаболических кризов и контроль состояния пациента. Основу составляют регулярные обследования: профиль ацилкарнитинов и биохимический анализ крови контролируются каждые 1—6 месяцев в зависимости от возраста, клинические анализы крови и мочи — каждые 6—9 месяцев. Ежегодно выполняются электрокардиография, эхокардиография и ультразвуковое исследование органов брюшной полости для оценки состояния сердца, печени и почек. Показаны консультации врача-офтальмолога и электроэнцефалография по клиническим показаниям. Наблюдение координирует педиатр при поддержке мультидисциплинарной команды, в которую входят невролог, диетолог и другие специалисты. Ключевое значение имеет постоянное обучение пациента и его семьи правилам лечебного питания, распознаванию ранних признаков ухудшения состояния и алгоритмам неотложных действий при интеркуррентных заболеваниях или стрессе^[6].

Профилактика при НСАД строится на нескольких ключевых аспектах. Первичным и основным методом является расширенный неонатальный скрининг, который в России проводится всем новорождённым и позволяет выявить заболевание до появления опасных симптомов. После подтверждения диагноза обязательно проводится медико-генетическое консультирование семьи. Врач-генетик объясняет аутосомно-рецессивный тип наследования, при котором риск рождения ребёнка с таким же заболеванием в каждой будущей беременности составляет 25 %, а также информирует о доступных вариантах пренатальной и преимплантационной диагностики при планировании следующих детей^[6].

Важнейшей частью вторичной профилактики является формирование правильного образа жизни, что включает строгое обучение пациента и его семьи режиму регулярного и дробного питания для предотвращения голодания и метаболических кризов. При этом критически важно избегать перекармливания и развития ожирения. Взрослым пациентам рекомендуется полный отказ от употребления алкоголя или его крайне ограниченное употребление исключительно вместе с пищей. Женщинам — носительницам патогенных мутаций, особенно планирующим беременность, показана консультация специалиста для оценки индивидуальных рисков и планирования тактики ведения^[6].