Болезнь задержки хиломикронов

Первое клиническое описание болезни задержки хиломикронов (БЗХ) было представлено в 1961 году Андерсоном у 7-месячного ребёнка с персистирующей неонатальной диареей. С тех пор это заболевание также называют болезнью Андерсона. В 2003 году Джонс и его коллеги идентифицировали мутации в гене SAR1B, который кодирует белок SAR1B, участвующий в COPII-транспорте, и установили, что эти мутации являются молекулярной основой данного заболевания^[3][4].

БЗХ представляет собой аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене SAR1B, расположенном в локусе 5q31.1 пятой хромосомы. На сегодняшний день описано более 14 различных мутаций гена SAR1B, выявленных примерно у 30 пациентов. Данный ген кодирует белок Sar1b, который участвует в транспорте хиломикронов из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи. Из-за мутации в энтероцитах накапливаются пре-хиломикронные транспортные везикулы^[5][6].

Белок Sar1b относится к семейству малых ГТФаз, контролирующих внутриклеточный транспорт белков. Sar1b необходим для транспорта незрелых хиломикронов в аппарат Гольджи, что позволяет хиломикронам секретироваться из энтероцитов. Варианты Sar1b с потерей функции приводят к неспособности секретировать хиломикроны, вызывая накопление липидных капель в энтероцитах и селективное отсутствие хиломикронов в плазме. Нарушение всасывания жиров сопровождается диареей и задержкой развития, а также дефицитом жирорастворимых витаминов^[7].

БЗХ является крайне редким заболеванием. Описано 55 случаев данного заболевания^[5].

БЗХ обычно проявляется в младенчестве. Характерны задержка развития, диарея, рвота и вздутие живота. Некоторые внекишечные проявления (офтальмологические, нервно-мышечные и гепатологические) связаны с дефицитом жирорастворимых витаминов.

Желудочно-кишечные проявления включают:

• диарея с рвотой и вздутием живота;
• дефицит калорий приводит к задержке роста, причём без вмешательства рост и вес обычно ниже 10-го перцентиля.

Поражение печени;

• у некоторых пациентов в позднем детстве может развиться гепатомегалия и стеатоз печени.

Гематологические нарушения:

• может наблюдаться повышенная кровоточивость из-за дефицита витамина К.

Офтальмологические проявления как правило, лёгкие и могут включать:

• микронистагм;
• замедленную темновую адаптацию;
• нарушения зрительных вызванных потенциалов.

Нервно-мышечные проявления:

Без лечения неврологические нарушения, связанные с дефицитом витамина Е, обычно начинаются в первом или втором десятилетии жизни и включают:

• прогрессирующую потерю глубоких сухожильных рефлексов, вибрационной чувствительности и проприоцепции;
• мышечные боли и судороги;
• могут наблюдаться атаксия, миопатия и сенсорная нейропатия.

Сердечные проявления:

• описаны случаи кардиомиопатии.

Эндокринные проявления:

• могут наблюдаться снижение минерализации костей и задержка костного развития^[7].

Лабораторная диагностика

Липидный профиль:

• выраженная гипохолестеринемия: сниженный общий холестерин, ЛПВП , ЛПНП плазмы, низкая концентрация аполипопротеина В, пониженная концентрация триглицеридов, сниженные уровни жирорастворимых витаминов (A, D и E), повышение креатинкиназы в крови по данным биохимического анализа крови;
• удлинение международное нормализованное отношение (из-за дефицита витамина К) по данным коагулограммы;
• генетическое исследование: секвенирование гена SAR1B для выявления мелких внутригенных делеций, миссенс- и нонсенс-мутаций и вариантов, влияющих на сайты сплайсинга^[8][7].

Инструментальная диагностика

• эндоскопическое исследование: при эзофагогастродуоденоскопии выявляется побеление слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при нормальной слизистой пищевода и желудка^[9].
• гистологическое исследование биоптата из тонкой кишки: выявляются энтероциты с множественными вакуолями в кишечных ворсинках нормального строения. У некоторых пациентов наблюдается умеренная атрофия ворсин, которую можно ошибочно принять за целиакию, если не идентифицированы липидные вакуоли. У одного и того же пациента степень поражения ворсин может варьировать. В большинстве случаев вакуолизация наблюдается только в верхней трети ворсин^[9].

Дифференциальная диагностика проводится со следующими состояниями^[7]:

Основные методы лечения БЗХ включают:

1. Диетотерапию

Основу лечения составляет диета с ограничением длинноцепочечных жирных кислот. Это позволяет уменьшить стеаторею и другие желудочно-кишечные симптомы. У младенцев могут использоваться молочные смеси с триглицеридами средней цепи, которые лучше усваиваются. Для детей старшего возраста достаточно обычной низкожировой диеты. Крайне важно поддерживать баланс незаменимых жирных кислот (омега-3 и омега-6).

2. Витаминотерапию

Из-за мальабсорбции жиров требуется пожизненная заместительная терапия жирорастворимыми витаминами^[9].

Ранняя диагностика в сочетании с пожизненной витаминотерапией позволяет предотвратить неврологические и офтальмологические проявления БЗХ, обеспечивая благоприятный долгосрочный прогноз^[7].

Рекомендуемый мониторинг для пациентов с болезнью задержки хиломикронов:

Ежегодно:

• антропометрия;
• оценка гастроинтестинальных и неврологических проявлений;
• анализ содержания жиров в диете и приверженности лечению;
• лабораторные исследования: биохимический анализ крови (липидный профиль, печёночные пробы (АСТ, АЛТ, ГГТ, общий билирубин, щелочная фосфатаза), концентрация витаминов (A, D, E и К), коагулограмма, общий анализ крови

Каждые 3 года (с 10-летнего возраста):

• ультразвуковое исследование печени;
• осмотр неврологом;
• офтальмологическое обследование: осмотр глазного дна, оценка цветового зрения;
• денситометрия.

Каждые 3―5 лет (у взрослых):

• эхокардиография^[7].