Недостаточность короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы

Первые клинические описания НКАД связаны с именами исследователей Тернбулл (D. Turnbull) и Беннет (J. Bennett). Тернбулл впервые сообщил о случае заболевания у пациента с миопатией. Вскоре после этого Беннет описал пациента со сходными проявлениями, у которого был выявлен дефект окисления бутирата и гексаноата, сопровождавшийся избыточным выделением этилмалоновой кислоты с мочой. Позднее Амендт (B. Amendt) представил наблюдение за двумя неродственными новорождёнными с этим заболеванием, у которых отмечались метаболический ацидоз и этилмалонатная ацидурия^[1].

НКАД является формой нарушения бета-окисления жирных кислот^[1].

По клиническому течению выделяют две формы НКАД^[1]:

• генерализованную (с генерализованным дефицитом фермента);
• мышечную (дефицит фермента только в мышечной ткани).

Заболевание обусловлено мутациями в гене ACADS, который кодирует митохондриальный фермент — короткоцепочечную ацил-КоА-дегидрогеназу. НКАД наследуется по аутосомно-рецессивному типу^[1][2].

В исследованиях было идентифицировано пять различных вариантов в мутаций в гене ACADS. К ним относятся^[3]:

• c.596A > G (приводящий к замене аминокислоты тирозина на цистеин в положении 199);
• c.653T > C (лейцин в положении 218 замещается на пролин);
• делеция c.746del (смещающая рамку считывания и приводящая к преждевременной остановке синтеза белка);
• c.886G > T (создающий нонсенс-кодон, что приводит к образованию стоп-кодона и синтезу укороченного белка);
• c.923G > A (замена цистеина на тирозин в положении 308).

Мутации в гене ACADS приводят к синтезу молекулы белка с нарушенной пространственной структурой, что вызывает её неправильное сворачивание и последующую деградацию, обусловливая функциональный дефицит фермента. Ведущим звеном в развитии патологии является токсическое действие накапливающихся субстратов, в первую очередь бутирил-КоА и его производных (таких как этилмалоновая кислота). Этот биохимический блок нарушает нормальный процесс митохондриального бета-окисления жирных кислот с короткой цепью, что приводит к энергетическому дефициту. При наиболее тяжёлых формах, особенно в условиях метаболического стресса, токсический эффект осложняется развитием генерализованных нарушений обмена веществ, проявляющихся в виде метаболического ацидоза, лактатацидоза, гипогликемии и гипераммониемии^[1][4].

Согласно данным исследований, распространённость НКАД в популяции оценивается на уровне не менее чем 1 случай на 20000-25000. В США, на основании данных из Калифорнии, расчётная распространённость составляет примерно 1:34 632, то есть около одного случая на 35 000 новорождённых. Данных по распространённости НКАД в России нет^[4].

Клиническая картина НКАД варьируется (возможны бессимптомные формы) и может быть условно разделена на две основные формы^[1]:

• генерализованная, или системная, форма характеризуется ранним началом — у новорождённых или младенцев первого года жизни. Она проявляется тяжёлой мышечной гипотонией, судорогами, задержкой психомоторного развития, микроцефалией, а также повторными эпизодами рвоты, прогрессирующей мышечной слабостью, вялостью и сонливостью. Исход после перенесённых метаболических кризов непредсказуем: от полного восстановления до летального исхода в неонатальном периоде;
• мышечная, или миопатическая, форма дебютирует в более позднем возрасте. В её клинической картине преобладают симптомы, связанные с поражением мышечной ткани: выраженная мышечная слабость, непереносимость физических нагрузок и другие миопатические расстройства. Для детей с этой формой также характерна повышенная частота респираторных инфекционных заболеваний.

Анализ ацилкарнитинов в крови методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией: характерно повышение концентрации ацилкарнитинов C5 и С4, повышение соотношения ацилкарнитинов C5/C2 и C5/C3, а также повышение концентрации свободного карнитина^[1][3].

Биохимический анализ крови: определяется метаболический ацидоз и гипергликемия^[2].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет выявить мутацию в гене ACADS^[4].

Биохимический анализ мочи: характерна высокая концентрация этилмалоновой кислоты, а также масляной, метилянтарной, в меньшей степени адипиновой кислот, бутирилглицина, гексаноилглицина^[1][4].

Гистологическое исследование биоптата мышечной ткани: могут выявляться патологические изменения, характерные для многостержневой миопатии, а также признаки накопления липидных включений внутри мышечных волокон^[1].

Дифференциальная диагностика НКАД проводится со следующими заболеваниями^[4]:

• митохондриальные заболевания;
• недостаточность изобутирил-КоА-дегидрогеназы;
• множественная недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназ;
• этилмалоновую энцефалопатию;
• недостаточность FLAD1 (метаболическая миопатия с липидозами и недостаточность дыхательной цепи митохондрий);
• недостаточность среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы.

У беременных с данным заболеванием описаны случаи развития таких серьёзных осложнений течения беременности, как острая жировая дистрофия печени, преэклампсия и HELLP-синдром. Однако причинно-следственная связь между наличием данного метаболического дефекта и возникновением указанных осложнений окончательно не установлена^[4].

Во многих случаях отмечают бессимптомное течение, поэтому специфическая терапия и диета при НКАД не используются. В редких случаях развития острого метаболического криза с клиническими проявлениями (рвота, вялость, нарушения сознания) показана экстренная госпитализация. Лечение в таком состоянии направлено на коррекцию жизнеугрожающих нарушений: купирование гипогликемии с помощью внутривенных инфузий растворов декстрозы, компенсацию метаболического ацидоза и электролитных расстройств. Ведение криза проводится по общим принципам терапии острых метаболических декомпенсаций при нарушениях бета-окисления жирных кислот^[2].

Прогноз для пациентов с НКАД считается благоприятным. Это связано с возможностью ранней диагностики благодаря внедрению неонатального скрининга и последующего наблюдения в специализированных центрах. Соблюдение профилактических мер и своевременное купирование стрессовых для организма состояний позволяют предотвратить развитие опасных метаболических кризов^[4].

Пациенты с НКАД находятся под совместным наблюдением команды специалистов, включающей врача-генетика, педиатра (или терапевта), невролога, кардиолога, гастроэнтеролога, офтальмолога и других профильных врачей по показаниям. Основой мониторинга является регулярная лабораторная диагностика. Она включает контроль концентрации ацилкарнитинов в крови (первый год жизни — каждые 1—2 месяца, до 6 лет — каждые 3—6 месяцев, после 6 лет — каждые 6—12 месяцев), а также клинический и биохимический анализы крови и мочи для оценки состояния печени, почек, концентрации глюкозы, электролитов, кислотно-основного состояния и функции поджелудочной железы. Эти исследования проводятся в плановом порядке не реже одного раза в 6—12 месяцев, а также внепланово при подозрении на метаболическую декомпенсацию или интеркуррентное заболевание^[2].

Инструментальные обследования проводятся по показаниям и в плановом порядке. Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы ежегодно выполняются эхокардиография и холтеровское мониторирование. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и офтальмоскопия также рекомендованы с периодичностью не реже одного раза в год для своевременного выявления возможных осложнений со стороны печени, почек и сетчатки. Электроэнцефалография назначается при появлении неврологической симптоматики^[2].

В Российской Федерации с 1 января 2023 года для ранней диагностики наследственных заболеваний, включая различные формы нарушений окисления жирных кислот, проводится расширенный неонатальный скрининг, что является ключевой мерой первичной профилактики. После установления диагноза пациенту и его семье рекомендуется проведение медико-генетического консультирования. В рамках консультации разъясняется аутосомно-рецессивный тип наследования, при котором риск рождения больного ребёнка в каждой последующей беременности составляет 25 %. Семьи, имеющие ребёнка с установленным диагнозом, информируются о возможности проведения пренатальной (на 9—22-й неделях беременности) или преимплантационной генетической диагностики при планировании следующих беременностей^[2].

Важным аспектом вторичной профилактики и поддержания качества жизни является формирование здорового образа жизни. Пациентам с НКАД, особенно в подростковом и взрослом возрасте, рекомендуется полностью избегать или строго ограничивать употребление алкоголя, который может спровоцировать метаболический криз. Для женщин-носительниц мутации, особенно если в семье уже есть ребёнок с тяжёлой формой заболевания, рекомендована специальная консультация перед планированием беременности. Это связано с повышенным риском развития у них серьёзных акушерских осложнений^[2].