Дефицит лецитин-холестеролацилтрансферазы

Фермента ЛХАТ был впервые идентифицирован в 1962 году. В 1976 году в медицинской литературе впервые было описано клиническое наблюдение трёх сестёр с дефицитом ЛХАТ^[2].

Существует две клинические формы дефицита ЛХАТ^[1]:

1. Семейный дефицит ЛХАТ — полное отсутствие ферментативной активности.
2. Болезнь «рыбьего глаза» — частичный дефицит фермента.

Дефицит ЛХАТ представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене LCAT, расположенном на 16-й хромосоме (локус 16q22). В зависимости от типа мутаций развивается либо полное отсутствие функциональной активности фермента, либо частичное снижение его активности. Эти генетические варианты отличаются степенью нарушения ферментативной функции и соответствующими клиническими проявлениями^[1].

В норме в плазме крови ЛХАТ проявляет два типа активности^[2]:

• α-ЛХАТ активность — специфична для α-мигрирующих липопротеинов (ЛПВП);
• β-ЛХАТ активность — действует на β-мигрирующие липопротеины (ЛПОНП и ЛПНП).

Обе формы активности присущи одному и тому же белку. β-форма имеет меньший период полувыведения и быстро выводится почками, тогда как α-форма характеризуется более медленным оборотом^[2].

При дефиците ЛХАТ, когда его активность снижена или полностью отсутствует, в частицах ЛПВП накапливается свободный холестерин. Это нарушает процесс образования эфиров холестерина и приводит к патологическому накоплению липидов — преимущественно неэтерифицированного холестерина и фосфолипидов. Такие изменения липидного состава существенно ухудшают структурную стабильность и функциональную активность ЛПВП, снижая их способность участвовать в обратном транспорте холестерина. В результате нарушается весь процесс липидного обмена, что создаёт предпосылки для развития системных метаболических нарушений^[1].

При болезни «рыбьего глаза», которая характеризуется частичным дефицитом фермента ЛХАТ, наблюдается избирательное нарушение активности фермента. В этом случае сохраняется β-ЛХАТ активность (способность этерифицировать холестерин в ЛПОНП и ЛПНП), но полностью утрачивается α-ЛХАТ активность (этерификация холестерина в ЛПВП)^[2].

Семейный дефицит ЛХАТ представляет собой более тяжёлую форму заболевания, характеризующуюся полным отсутствием ферментативной активности ЛХАТ. В этом случае у пациентов наблюдается либо полное отсутствие фермента, либо его присутствие в неактивной форме. В отличие от болезни «рыбьего глаза», при семейной форме нарушаются обе функции фермента^[2].

Гистологические исследования при дефиците ЛХАТ выявляют характерные патологические изменения в различных органах и тканях. В биоптатах костного мозга, селезёнки и почек обнаруживаются два основных типа патологических клеток: пенистые клетки (ксантомные клетки) и так называемые «морские» синие гистиоциты. Пенистые клетки представляют собой макрофаги, перегруженные неэтерифицированным холестерином и фосфолипидами, что придаёт их цитоплазме характерную пенистую структуру. «Морские» синие гистиоциты отличаются наличием в цитоплазме специфических гранул сине-зелёного цвета, содержащих накопленные липидные соединения^[1].

Дефицит ЛХАТ является исключительно редким генетическим заболеванием, точные эпидемиологические данные о котором остаются ограниченными. По имеющимся оценкам, распространённость дефицита ЛХАТ составляет приблизительно 1 на миллион человек. В связи с крайне низкой распространённостью не удаётся установить достоверных закономерностей в половом или этническом распределении случаев заболевания^[1][3].

Клинические проявления дефицита ЛХАТ существенно различаются в зависимости от типа ферментной недостаточности. При полном дефиците фермента (семейная форма заболевания) у пациентов наблюдается комплекс симптомов, включающий^[1]:

• характерные помутнения роговицы (мелкие сероватые точки, рассеянные в строме, особенно выраженные на периферии);
• почечную недостаточность;
• гемолитическую анемию;
• ксантелазмы;
• гепатоспленомегалию;
• лимфаденопатию.

При болезни «рыбьего глаза» клиническая картина более скудная. Основным проявлением служат выраженные помутнения роговицы, приводящие к нарушению зрения. Хотя системные симптомы обычно отсутствуют, в некоторых случаях могут наблюдаться умеренное увеличение печени и селезёнки, а также лимфаденопатия. При этой форме заболевания степень помутнения роговицы часто бывает более выраженной, чем при полном дефиците фермента, несмотря на менее тяжёлые системные проявления^[1].

Клинический анализ крови: при семейном дефиците ЛХАТ выявляется нормохромная нормоцитарная анемия^[1].

Биохимический анализ крови^[1]:

• при семейной форме: наблюдается повышение активности лактатдегидрогеназы, сочетание прямой и непрямой гипербилирубинемии, а также снижение концентрации гаптоглобина. Липидный профиль демонстрирует выраженные нарушения: концентрация ЛПВП-холестерина резко снижена (обычно менее 10 мг/дл), отмечается повышение уровня ЛПОНП и триглицеридов, значительное увеличение содержания неэтерифицированного холестерина в плазме при одновременном снижении эфиров холестерина;
• при болезни рыбьего глаза: умеренное снижение ЛПВП-холестерина (примерно до 10 % от нормальных значений), повышение ЛПОНП и триглицеридов, увеличение концентрации неэтерифицированного холестерина именно в составе ЛПВП при снижении эфиров холестерина в этой же фракции. При этом показатели ЛПНП и ЛПОНП остаются в пределах нормы.

Клинический анализ мочи: может наблюдаться протеинурия^[1].

При световой микроскопии материала, полученного при биопсии почки, выявляется умеренное расширение мезангия и утолщение базальной мембраны клубочков, в которой обнаруживаются липидные включения пенистого характера. Аналогичные изменения наблюдаются в стенках интерстициальных кровеносных сосудов. В канальцах почек могут развиваться атрофические процессы. При электронной микроскопии выявляются липидные отложения в базальных мембранах клубочков, внеклеточном матриксе, капсуле Боумена — Шумлянского и сосудистом эндотелии^[2].

Дифференциальная диагностика дефицита ЛХАТ проводится со следующими состояниями^[1]:

• семейная гиперхолестеринемия;
• болезнь Танжера;
• болезнь Ниманна — Пика;
• гипертриглицеридемия;
• семейный дефицит ЛПВП;
• абеталипопротеинемия.

Осложнения дефицита ЛХАТ зависят от типа ферментативной недостаточности. При полном отсутствии активности фермента у пациентов часто развивается почечная недостаточность, требующей проведения диализа или трансплантации почки^[1].

При частичном дефиците ЛХАТ наиболее характерным осложнением является помутнение роговицы, вызванное накоплением холестерина в тканях глаза, что приводит к значительному ухудшению зрения^[1].

Выраженная дислипидемия, возникающая при дефиците ЛХАТ, создаёт предпосылки для раннего развития атеросклероза, что существенно повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний (гипертоническая болезнь,ишемическая болезнь сердца, ишемия нижних конечностей, острое нарушение мозгового кровообращения)^[1].

Специфическая терапия дефицита ЛХАТ не разработана. Пациентам рекомендуется ограничение потребления жиров. Исследования показывают, что низкокалорийная диета с преобладанием овощей может замедлить прогрессирование почечной недостаточности. Описаны случаи, когда комбинация низкожировой диеты с блокаторами рецепторов ангиотензина II приводила к улучшению почечной функции, уменьшению протеинурии и коррекции биохимических нарушений^[1][2].

При трансплантации почки у пациентов с семейным дефицитом ЛХАТ наблюдается временное восстановление почечной функции, однако в большинстве описанных случаев в пересаженном органе впоследствии развиваются характерные гистологические признаки рецидива заболевания^[4].

Прогноз при дефиците ЛХАТ зависит от тяжести мутации. Семейная форма дефицита ЛХАТ проявляется более тяжёлой формой заболевания, которое возникает уже в детском возрасте и сопровождается выраженными симптомами. В то же время частичный дефицит ЛХАТ с более мягкими симптомами обычно проявляется позже, во взрослой жизни. Из-за редкости этого состояния в 2025 году имеются ограниченные данные о показателях смертности среди пациентов^[1].

Пациентам с дефицитом ЛХАТ требуется постоянное наблюдение у нефролога, офтальмолога, эндокринолога и кардиолога^[1].

Не разработана.