Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы I

Заболевание было впервые описано в 1981 году, когда педиатр Пьер Буньер совместно с коллегами представил два семейных случая тяжёлой гипокетотической гипогликемии у младенцев, один из которых закончился летальным исходом. В клинической картине отмечались такие симптомы, как гепатомегалия, летаргия и коматозное состояние, а у одного ребёнка было зафиксировано снижение активности фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы. Генетическая основа болезни была определена в 1998 году, когда была установлена прямая связь между развитием данного состояния и мутациями в гене CPT1A^[3].

ДКП относится к нарушениям митохондриального бета-окисления жирных кислот^[4].

ДКП представляет собой наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, этиология которого заключается в мутациях гена CPT1A. Этот ген кодирует фермент карнитин-пальмитоилтрансферазу I, который преимущественно функционирует в печени и располагается на внешней мембране митохондрий. Данный фермент играет ключевую роль в карнитиновом цикле, обеспечивая перенос длинноцепочечных жирных кислот в форме ацил-КоА эфиров на молекулу карнитина, что является необходимым этапом для их последующего окисления в митохондриях^[2][4].

ДКП возникает из-за нарушения начального этапа работы карнитинового челночного механизма. Этот механизм отвечает за транспортировку длинноцепочечных жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии, где они окисляются с выработкой энергии. Фермент карнитин-пальмитоилтрансфераза I преобразует длинноцепочечные ацил-КоА в их ацилкарнитиновые производные. Затем эти соединения переносятся во внутреннее пространство митохондрий с помощью специального транспортёра, карнитин-ацилкарнитинтранслоказы, где фермент карнитин-пальмитоилтрансфераза II снова превращает их обратно в ацил-КоА. Таким образом, активность карнитин-пальмитоилтрансферазы I является ограничивающим фактором для поступления длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии на бета-окисление^[5].

Окисление жирных кислот в митохондриях печени служит альтернативным источником энергии, когда запасы гликогена значительно истощены, что чаще всего происходит при голодании или сопутствующих заболеваниях. Этот путь обеспечивает кетогенез, необходимый для метаболизма в периферических тканях, неспособных окислять жирные кислоты напрямую. Снижение активности карнитин-пальмитоилтрансферазы I блокирует поступление жирных кислот в митохондрии для производства энергии, что приводит к клиническим проявлениям болезни^[5].

Точная распространённость заболевания в общей популяции остаётся неизвестной, по оценкам, она составляет менее одного случая на миллион человек. В мировой литературе описано около 60 случаев. Информации о зарегистрированных случаях данного заболевания в России нет. Особый научный интерес представляет так называемый «арктический вариант ДКП», выявленный среди инуитов — коренного народа Северной Америки. В этой популяции распространённость гомозиготного варианта Р479Л, приводящего к снижению каталитической активности фермента, оценивается значительно выше — примерно 1,3 случая на 1000 новорождённых^[3].

Начало заболевания, как правило, приходится на первый год жизни или младенческий возраст. У большинства пациентов наблюдается умеренное увеличение печени, а сама болезнь манифестирует в форме острых метаболических кризов, напоминающих синдром Рея. Эти приступы сопровождаются тахипноэ, рвотой, отказом от пищи, судорогами, летаргией и могут прогрессировать вплоть до коматозного состояния. Нередко клиническая картина имитирует сепсис. Также возможны явления тяжёлой печёночной недостаточности и холестаза^[4].

Провоцирующими факторами для развития кризов выступают голодание или интеркуррентные инфекции, которые приводят к развитию гипокетотической, или некетотической гипогликемии. Подобный эпизод может стать причиной внезапной смерти. У пациентов может отмечаться задержка психомоторного развития, тяжесть которой коррелирует с выраженностью перенесённых гипогликемических состояний. В единичных случаях описаны проявления скелетной миопатии и кардиомиопатии. Иногда развивается преходящий почечный тубулярный ацидоз, который часто сочетается с миопатическим синдромом^[4].

При проведении тандемной масс-спектрометрии крови у пациентов с ДКП обнаруживаются характерные изменения в спектре ацилкарнитинов. Основными диагностическими маркерами данного состояния являются повышенная концентрация свободного карнитина и значительное увеличение отношения свободного карнитина к сумме длинноцепочечных ацилкарнитинов. Также возможно повышение концентрации ацилкарнитинов С0, соотношения С0/(С16+С18) и снижение концентрации С16 и С18^[4][6].

Биохимический анализ крови: характерно явление гипокетотической гипогликемии на фоне, гипераммониемии и повышения активности аланинаминотрансферазы, креатинфосфокиназы и аспартатаминотрансферазы^[3][4].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования нового поколения позволяет выявить мутацию в гене CPT1A^[4][6].

Биохимический анализ мочи: может быть обнаружено повышенное содержание додекандиовой кислоты при отсутствии повышения концентрации дикарбоновых кислот^[4][5].

С целью исключения сопутствующей патологии выполняется эхокардиография, электрокардиография и ультразвуковое исследование органов брюшной полости^[4].

Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями^[5]:

• недостаточность среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы;
• дефицит гидроксиметилглутарил-кофермент А-лиазы;
• дефицит гидроксиметилглутарил-кофермент А-синтазы;
• нарушения окислительного фосфорилирования;
• недостаточность очень длинноцепочечной ацил-кофермент А-дегидрогеназы;
• нарушения цикла мочевины;
• дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II;
• недостаточность трифункционального белка;
• органические ацидурии (например, изолированная метилмалоновая ацидемия и пропионовая ацидемия);
• дефицит карнитин-ацилкарнитин транслоказы.

У женщин с данным заболеванием во время беременности могут возникать тяжёлые осложнения, такие как HELLP-синдром, характеризующийся гемолизом, повышением печёночных ферментов и тромбоцитопенией^[4].

Основой лечения является назначение специализированной диеты, характеризующейся высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров. В рацион включают кукурузный крахмал и используют специализированные пищевые продукты, содержащие среднецепочечные триглицериды, которые не требуют работы дефектного ферментного пути для усвоения. Важным принципом является организация частого кормления, в том числе в ночное время, для предотвращения гипогликемии. По мере роста ребёнка допустимая продолжительность ночного перерыва между приёмами пищи может постепенно увеличиваться. Крайне важно не допускать длительного голодания, особенно на фоне интеркуррентных заболеваний. При развитии острого метаболического криза, сопровождающегося тяжёлой гипогликемией, требуется неотложное внутривенное введение раствора глюкозы, которое позволяет купировать приступ и предотвратить дальнейшее ухудшение состояния пациента^[3][4].

Прогноз для пациентов с ДКП в целом благоприятен. Это обусловлено возможностью раннего выявления заболевания благодаря внедрению программ неонатального скрининга и последующему диспансерному наблюдению в специализированных медицинских центрах. Строгое соблюдение профилактических рекомендаций, диеты и режима, а также своевременное купирование провоцирующих состояний, таких как голодание или инфекции, позволяют эффективно предотвращать развитие угрожающих жизни метаболических кризов^[3][4].

Пациенты с ДКП нуждаются в совместном наблюдении мультидисциплинарной команды специалистов. В эту команду входят врач-генетик, педиатр или терапевт, невролог, кардиолог, гастроэнтеролог, офтальмолог, а также другие врачи при наличии соответствующих показаний. Основой динамического контроля является регулярное проведение лабораторных исследований. Обязательный мониторинг включает контроль концентрации ацилкарнитинов в крови, график которого зависит от возраста пациента: в первый год жизни анализ проводится каждые 1—2 месяца, в возрасте до 6 лет — каждые 3—6 месяцев, а после 6 лет — каждые 6—12 месяцев. Кроме того, планово, не реже одного раза в 6—12 месяцев, а также внепланово при подозрении на метаболическую декомпенсацию или сопутствующее заболевание, выполняются клинический и биохимический анализы крови и мочи^[4].

Программа инструментального обследования также проводится как в плановом порядке, так и по клиническим показаниям. Для оценки состояния сердечно-сосудистой системы рекомендовано ежегодное проведение эхокардиографии и суточного холтеровского мониторирования. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и осмотр глазного дна выполняются не реже одного раза в год для своевременной диагностики возможных осложнений со стороны печени, почек и сетчатки глаза. Электроэнцефалография назначается в случае появления у пациента неврологической симптоматики^[4].

В Российской Федерации для ранней диагностики реализуется программа расширенного неонатального скрининга, которая служит ключевой мерой первичной профилактики. После подтверждения диагноза пациент и его семья направляются на медико-генетическое консультирование. В ходе консультации подробно разъясняется аутосомно-рецессивный механизм наследования. Семьи, уже имеющие ребёнка с установленным диагнозом, информируются о доступных возможностях пренатальной (на сроках 9—22 недели беременности) или преимплантационной генетической диагностики при планировании последующих беременностей^[4].

Важнейшим элементом вторичной профилактики и поддержания качества жизни является формирование правильного образа жизни. Пациентам с данным диагнозом, особенно в подростковом и взрослом возрасте, настоятельно рекомендуется полностью исключить или строго ограничить употребление алкоголя, поскольку он способен спровоцировать опасный метаболический криз. Женщинам — носительницам патогенных мутаций, особенно если в семье уже есть ребёнок с тяжёлой формой заболевания, показана специальная консультация перед планированием беременности. Это связано с повышенным для них риском развития серьёзных акушерских осложнений. Также с целью профилактики эпизодов миоглобинурии пациентам с установленным диагнозом ДКП рекомендуется избегать физических нагрузок во время интеркуррентных инфекций и при длительных перерывах в приёме пищи^[4].