Дефицит карнитин-ацилкарнитинтранслоказы
Дефици́т карнитин-ацилкарнитинтранслока́зы (ДКА; недоста́точность карнитин-ацилкарнитинтранслока́зы) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, относящееся к группе нарушений митохондриального бета-окисления жирных кислот. Болезнь связана с мутациями в гене SLC25A20 и обычно проявляется у новорождённых или детей раннего возраста. Для неё характерны задержка общего и психомоторного развития, диффузное поражение головного мозга, судороги, гипотермия, кардиомиопатия, увеличение печени и снижение мышечного тонуса (гипотония). Лечение является поддерживающим и направлено на смягчение симптомов, а прогноз зависит от тяжести пороков развития, выраженности клинической картины, наличия осложнений и своевременности установления диагноза[1][2].
История
Впервые заболевание было описано американским педиатром К. А. Стэнли с соавторами в 1992 году у новорождённого, у которого спустя 36 часов после родов развились судороги, брадикардия, апноэ, тахикардия и гипотензия. При наблюдении до двух с половиной лет у этого пациента также отмечались прогрессирующая мышечная слабость, увеличение печени (гепатомегалия) и признаки нарушения её функции[1]. Ген SLC25A20, ответственный за развитие дефицита карнитин-ацилкарнитинтранслоказы, был картирован в 1997 году[1].
Классификация
Клинически выделяют 2 формы заболевания[1]:
- неонатальная;
- поздняя.
Этиология
Этиология заболевания связана с наследственным, аутосомно-рецессивным дефектом, вызываемым мутациями в гене SLC25A20. Этот ген кодирует белок карнитин-ацилкарнитинтранслоказу, который является ключевым транспортным белком в процессе бета-окисления жирных кислот в митохондриях. Ген SLC25A20 расположен на хромосоме 3 в локусе 3p21.31 и состоит из девяти экзонов. На сегодняшний день идентифицировано по меньшей мере 42 различных патогенных или потенциально патогенных варианта этого гена, приводящих к развитию заболевания. Среди них выделяют 20 миссенс- или нонсенс-мутаций, 10 малых делеций, 2 малые инсерции, 1 малую индел-мутацию, 4 крупные делеции и 5 мутаций в сайтах сплайсинга[2][3].
Патогенез
Патогенез ДКА связан с мутациями гена SLC25A20, кодирующего фермент карнитин-ацилкарнитинтранслоказу, который является ключевым компонентом карнитинового цикла и выполняет транспортную функцию. Этот цикл необходим для транспорта жирных кислот из цитозоля в митохондриальный матрикс, где происходит их бета-окисление — важнейший путь выработки энергии в условиях стресса или голодания, особенно для таких энергозатратных тканей, как сердечная и скелетная мышцы, а также печень. Фермент карнитин-ацилкарнитинтранслоказа располагается на внутренней мембране митохондрий и осуществляет обмен ацилкарнитина, образованного на наружной мембране, на свободный карнитин внутри митохондрии, позволяя тем самым жирным кислотам проникнуть в матрикс для последующего окисления[1][4].
При дефиците этого фермента система транспорта нарушается, что блокирует нормальное течение бета-окисления жирных кислот и лишает организм основного источника энергии в критические периоды. В результате энергодефицита преимущественно страдающие органы вынуждены использовать альтернативные источники — гликоген и белки. По мере истощения этих запасов развиваются гипогликемия, гипераммониемия и рабдомиолиз, обусловленный катаболизмом белков[1][4].
Эпидемиология
Заболевание является редким. По оценкам, его распространённость в популяциях европейского происхождения составляет примерно 1 случай на 750 000—2 000 000 человек, однако этот показатель значительно варьируется, например, в Гонконге распространённость достигает примерно 1 случая на 60 000 человек[5].
Диагностика
Клиническая картина
Клиническая картина заболевания проявляется, как правило, в первые недели или на первом году жизни. Начало чаще всего острое, с развитием жизнеугрожающих состояний: сердечно-лёгочной недостаточности вплоть до коллапса или тяжёлых желудочковых аритмий. Характерны выраженная мышечная слабость и снижение тонуса мышц. Опасным проявлением болезни в младенчестве является синдром внезапной смерти. Наиболее частыми начальными симптомами выступают увеличение печени, различные нарушения сердечного ритма или брадикардия, а также дыхательная недостаточность. Со стороны сердечно-сосудистой системы часто развивается кардиомиопатия — гипертрофическая или дилатационная, сопровождающаяся разнообразными аритмиями. Признаки поражения печени варьируются от умеренного её увеличения до развития печёночной недостаточности, часто на фоне метаболического ацидоза. Неврологическая симптоматика в остром периоде может проявляться глубокими нарушениями сознания — от летаргии до комы[2].
В ряде случаев заболевание манифестирует менее остро, с преобладанием таких симптомов, как прогрессирующая мышечная слабость и задержка психомоторного развития. При позднем начале, после периода новорождённости, клинические проявления обычно имеют меньшую степень тяжести[2].
Лабораторные исследования
Биохимический анализ крови: характерна гипокетотическая гипогликемия на фоне голода, гипераммониемия, повышение активности креатинфосфокиназы, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы и повышение концентрации лактата[2].
Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: характерно выявление мутации в гене SLC25A20[2].
Анализ ацилкарнитинов методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией: в крови характерно снижение концентрации С0, повышение — С16, С16:1, С18, С18:1 и соотношения (С16 + С18:1) / С2, а в моче повышение концентрации трикарбоновых кислот[6].
Биохимический анализ мочи: может отмечаться повышение дикарбоновых кислот[2].
Инструментальные исследования
Электрокардиография: характерно выявление различных нарушений ритма и проводимости сердца[2].
По данным компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии головного мозга может определяться диффузное поражение белого вещества[1].
Дополнительно с целью исключения сопутствующей патологии выполняется ультразвуковое исследование брюшной полости и эхокардиография[2].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика ДКА проводится со следующими заболеваниями[2][4]:
- недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы очень длинноцепочечных жирных кислот;
- дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II;
- дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы I;
- недостаточность короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы;
- недостаточность среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы;
- другие нарушения митохондриального бета-окисления жирных кислот.
Осложнения
В качестве потенциальных долгосрочных осложнений заболевания описаны стеатогепатит, гепатомегалия, жёлчнокаменная болезнь и фиброз печени[4].
Лечение
Основой терапии является строгая диета с ограничением потребления жиров, особенно длинноцепочечных триглицеридов. Рекомендуется, чтобы общее количество жиров составляло не более 30 % от суточной калорийности, при этом 20 % должно приходиться на среднецепочечные триглицериды с низким содержанием жирных кислот C10, и только 10 % — на длинноцепочечные, при этом на углеводы должно приходиться около 65-75 %, а на белки 8-10 % суточной калорийности. Для профилактики дефицита незаменимых жирных кислот назначаются их добавки, такие как линолевая и линоленовая кислоты в определённом соотношении, источником которых могут служить специализированные масла (льняное, соевое, грецкого ореха). Крайне важно не допускать длительных перерывов в приёме пищи для предотвращения гипогликемических состояний, связанных с нарушением энергообмена. Точные безопасные интервалы между кормлениями определяются возрастом пациента[2].
В периоды повышенного катаболизма, например, во время интеркуррентных инфекций, рекомендуется активная метаболическая поддержка. Она включает увеличение потребления углеводов и применение растворов декстрозы или полимеров глюкозы для предотвращения метаболического криза[2].
Вопрос о назначении левокарнитина остаётся дискуссионным. С одной стороны, его применение во время эпизодов декомпенсации может способствовать восстановлению метаболического баланса в митохондриях. С другой стороны, существует риск токсического воздействия накапливающихся при этом заболевании длинноцепочечных ацилкарнитинов на сердечную мышцу, что требует крайней осторожности. Таким образом, эффективность терапии оценивается, в том числе, по динамике снижения уровня этих соединений в крови[2].
Прогноз
Прогноз течения заболевания напрямую зависит от тяжести имеющихся пороков развития и выраженности клинических проявлений. При условии своевременной диагностики, адекватной коррекции состояния и профилактики метаболических нарушений прогноз может быть благоприятным[1].
Диспансерное наблюдение
Диспансерное наблюдение требует мультидисциплинарного подхода с привлечением специалистов различного профиля: генетика, невролога, кардиолога, гастроэнтеролога, эндокринолога, нефролога и офтальмолога для комплексной оценки состояния и своевременной коррекции терапии[2].
Лабораторный контроль включает мониторинг ключевых показателей. Концентрации свободного карнитина и ацилкарнитинов в крови определяются с возрастной периодичностью: каждые 1—2 месяца на первом году жизни, каждые 3-6 месяцев у детей до 6 лет и каждые 6—12 месяцев в старшем возрасте, а также при подозрении на метаболический криз. Проводятся клинический и биохимический анализы крови для оценки состояния кроветворения, воспалительных процессов, функции печени и почек, кислотно-щелочного и электролитного баланса, а также концентрации глюкозы, аммиака и креатинкиназы. Рекомендуемая частота этих исследований — не реже одного раза в 6—12 месяцев, с увеличением частоты в периоды ухудшения состояния. Клинический анализ мочи выполняется с аналогичной периодичностью для контроля состояния мочевыводящей системы[2].
Инструментальные обследования направлены на выявление возможных осложнений. Эхокардиография и холтеровское мониторирование сердечного ритма проводятся не реже одного раза в год для диагностики кардиомиопатии и аритмий. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости выполняется ежегодно для оценки состояния печени и почек. Электроэнцефалография показана при наличии неврологической симптоматики для выявления эпилептической активности. Также рекомендуется ежегодный осмотр офтальмолога[2].
Профилактика
Первичная профилактика в России проводится посредством расширенного неонатального скрининга, который позволяет выявить данное и другие нарушения окисления жирных кислот на самой ранней, часто доклинической стадии. После установления диагноза семьям обязательно рекомендуется медико-генетическое консультирование. Специалист объясняет особенности аутосомно-рецессивного типа наследования и оценивает риск повторного рождения ребёнка с ДКА[2]
Важным аспектом вторичной профилактики является формирование здорового образа жизни. Пациентам и их семьям разъясняют необходимость избегать длительных перерывов в еде, соблюдать предписанную диету. Подростков и взрослых предупреждают о рисках употребления алкоголя, который может спровоцировать метаболический криз, блокируя альтернативные пути выработки энергии. Для предотвращения чрезмерного набора веса, который является распространённым побочным эффектом частого кормления в рамках терапии, рекомендуется регулярный контроль антропометрических показателей и формирование привычек сбалансированного питания и адекватной физической активности[2].
Примечания
Литература
- Журкова Н. В., Вашакмадзе Н. Д., Сурков А. Н., и др. Нарушения митохондриального бета-окисления жирных кислот у детей: обзор литературы // Вопросы современной педиатрии. — 2022. — Т. 21, № 6S. — С. 522—528. — doi:10.15690/vsp.v21i6S.2503.
- Ryder B., Inbar-Feigenberg M., Glamuzina E. et al. New insights into carnitine-acylcarnitine translocase deficiency from 23 cases: Management challenges and potential therapeutic approaches (англ.) // Journal of Inherited Metabolic Disease. — 2021. — Vol. 44. — P. 903—915. — doi:10.1002/jimd.12371.
- Chen M., Cai Y., Li S. et al. Late-Onset Carnitine–Acylcarnitine Translocase Deficiency With SLC25A20 c.199-10T>G Variation: Case Report and Pathologic Analysis of Liver Biopsy (англ.) // Frontiers in Pediatrics. — 2020. — Vol. 8. — P. 585646. — doi:10.3389/fped.2020.585646.
