Гипобеталипопротеинемия

В 1969 году Х. Марс с коллегами представили описание одной семьи, в которой у 14 членов была выявлена пониженная концентрация липопротеина B. Особое внимание привлекала женщина с признаками демиелинизирующего заболевания, характеризующегося утратой миелиновой оболочки нервных волокон центральной нервной системы. Пациентка избегала пищи с животными жирами и была невосприимчива к местному наркозу. Позднее, в 1974 году, Б. Браун и соавторы выделили гипобеталипопротеинемию в самостоятельный синдром, для которого характерны сниженные концентрации холестерина и липопротеина B. В их исследовании были проанализированы пять семей носителей данного состояния, при этом клинические симптомы отмечались лишь у двух пациентов^[1].

Гипобеталипопротеинемия представляет собой наследственное нарушение липидного обмена, в большинстве случаев обусловленное мутациями в гене APOB, кодирующем аполипопротеин B. Данный белок существует в двух основных изоформах: аполипопротеин B-48, синтезируемый в кишечнике и входящий в состав хиломикронов, и аполипопротеин B-100, образующийся в печени и являющийся ключевым компонентом липопротеинов очень низкой и низкой плотности^[1][3].

Описано более 120 мутаций гена APOB, большинство из которых представлены делециями нуклеотидов, приводящими к сдвигу рамки считывания или образованию преждевременного стоп-кодона. Эти генетические изменения обусловливают синтез укороченных, функционально неполноценных форм аполипопротеина B, что препятствует нормальному транспорту липидов и холестерина. Наиболее часто выявляются делеции нескольких пар нуклеотидов, препятствующие формированию полноразмерного аполипопротеина B-100^[1][4].

Заболевание наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу. При наличии мутации в одном аллеле гена клинические проявления могут отсутствовать или быть минимальными, тогда как поражение обоих аллелей сопровождается более тяжёлым течением заболевания. В ряде случаев наблюдается кодоминантный характер наследования — при наличии двух разных аллелей, то есть гетерозиготности, проявляются оба^[1][3].

В редких случаях развитие гипобеталипопротеинемии связано с мутациями в других генах, включая PCSK9, а также с генетическими локусами, не ассоциированными с APOB, в частности в области хромосомы 3p21. У части пациентов генетический дефект остаётся неустановленным, что указывает на возможное участие ещё не идентифицированных генов^[1][4].

Следует учитывать вторичные причины гипобеталипопротеинемии, к которым относятся скрытые злокачественные новообразования, хронические заболевания печени, выраженное недоедание и хронический алкоголизм. Эти состояния необходимо исключить перед установлением диагноза семейной гипобеталипопротеинемии^[2].

В основе патогенеза гипобеталипопротеинемии лежит дефицит функционально полноценного белка аполипопротеина B, что приводит к нарушению образования и секреции липопротеиновых частиц, участвующих в транспорте липидов и холестерина в крови. Укороченные формы аполипопротеина B либо не включаются в состав липопротеинов, либо быстро выводятся из плазмы крови^[1][4].

Нарушение синтеза аполипопротеина B сопровождается снижением образования липопротеинов очень низкой плотности в печени и уменьшением концентрации липопротеинов низкой плотности. В ряде случаев патологический процесс обусловлен не только снижением синтеза липопротеинов, но и их ускоренным катаболизмом^[2].

При гетерозиготном варианте заболевания концентрация холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности, может быть значительно снижена, однако клинические проявления часто отсутствуют. При гомозиготном состоянии выраженный дефицит аполипопротеина B приводит к нарушению формирования хиломикронов в кишечнике, что вызывает расстройства всасывания пищевых жиров и холестерина^[2][4].

Нарушение транспорта липидов приводит к нарушению усвоения жирорастворимых витаминов (A, D, E), особенно витамина E, что играет ключевую роль в развитии нейродегенеративных изменений, периферической нейропатии, поражения сетчатки и нарушений системы свёртывания крови. Кроме того, вследствие неправильной упаковки и выделения липидных частиц нередко развивается жировая инфильтрация печени^[1][2].

Частота встречаемости гипобеталипопротеинемии составляет приблизительно 1 случай на 1 000—3 000 человек^[3]. Расовая или этническая предрасположенность к гипобеталипопротеинемии не выявлена. Случаи заболевания были зарегистрированы на всех континентах. Половые различия в распространённости заболевания также отсутствуют^[2].

Клинические проявления гипобеталипопротеинемии отличаются значительной вариабельностью — от бессимптомного течения до тяжёлых системных нарушений. Выраженность симптомов во многом определяется типом наследования, степенью дефицита аполипопротеина B и возрастом манифестации заболевания^[3].

При лёгких формах заболевание может протекать бессимптомно или сопровождаться минимальными проявлениями, такими как умеренная непереносимость жирной пищи, эпизодическая стеаторея после приёма липидов, незначительное снижение концентрации жирорастворимых витаминов и умеренный стеатоз печени. У взрослых пациентов могут отмечаться жёлчнокаменная болезнь и парестезии конечностей^[3][5].

Тяжёлые формы заболевания проявляются уже в младенческом возрасте и сопровождаются выраженной мальабсорбцией жиров с рождения. Отмечаются хроническая диарея со стеатореей, объёмный, бледный и зловонный стул, вздутие живота и истощение. Нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов приводит к задержке физического развития и отставанию в росте в течение первого года жизни^[2][3].

Поражение печени является частым проявлением заболевания и варьирует от жировой инфильтрации и гепатомегалии до формирования хронического заболевания печени, включая цирроз, особенно при длительном течении тяжёлых форм^[2][5].

Неврологические нарушения развиваются преимущественно вследствие дефицита витамина E и включают периферическую полинейропатию, снижение или отсутствие глубоких сухожильных рефлексов, нарушение вибрационной и проприоцептивной чувствительности, интенционный тремор, мозжечковую атаксию, спастическую походку и, в ряде случаев, интеллектуальные нарушения. Заболевание обычно прогрессирует поэтапно, начинаясь с утраты рефлексов и чувствительности и переходя к выраженным мозжечковым симптомам^[2][5].

Офтальмологические проявления включают дегенерацию сетчатки, чаще по типу пигментного ретинита. Заболевание обычно манифестирует в подростковом возрасте с ухудшения сумеречного и цветового зрения, с последующим снижением дневной остроты зрения. В тяжёлых случаях возможно развитие почти полной слепоты во взрослом возрасте. Также описаны ангиоидные полосы сетчатки и офтальмоплегия^[2][5].

Течение заболевания более тяжёлое при раннем дебюте и гомозиготном состоянии, тогда как гетерозиготные формы нередко протекают доброкачественно и выявляются случайно при лабораторном обследовании^[2].

• Копрограмма — выявляется стеаторея^[5].
• Биохимический анализ крови — выявление дефицита жирорастворимых витаминов (A, D, E)^[1]. Также может выявляться повышение активности печёночных трансаминаз^[2].
• Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой — возможны акантоцитоз, тромбоцитопения, анемия лёгкой или средней степени выраженности, иногда с ретикулоцитозом^[2].
• Молекулярно-генетическое исследование — выявлений мутаций в гене APOB^[1].
• Определение аполипопротеина B в сыворотке крови — выявляется снижение концентрации аполипопротеина B^[2].
• Липидограмма — выявляются сниженные концентрации общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности при нормальных или сниженных концентрациях триглицеридов^[2][6].
  • У гетерозиготных пациентов концентрация общего холестерина, как правило, составляет менее 120 мг/дл (< 3,1 ммоль/л), холестерина липопротеинов низкой плотности — менее 80 мг/дл (< 2,1 ммоль/л).
  • У гомозиготных пациентов концентрация общего холестерина менее 80 мг/дл (< 2,1 ммоль/л), холестерина липопротеинов низкой плотности — менее 20 мг/дл. Концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности обычно остаётся в пределах нормы или может быть умеренно повышен.

• Ультразвуковое исследование органов брюшной полости — выявляются признаки жировой инфильтрации печени, гепатомегалия, а также возможные признаки хронического заболевания печени; может обнаруживаться жёлчнокаменная болезнь^[2][5].
• Электронейромиография — используется для подтверждения периферической полинейропатии^[1].
• Офтальмологическое обследование — включает осмотр глазного дна, позволяющий выявить дегенеративные изменения сетчатки^[2].
• Фиброэластография печени — используется для неинвазивной оценки степени фиброза печени при подозрении на хроническое поражение^[2].
• Магнитно-резонансная томография печени — применяется для уточнения степени стеатоза и оценки структурных изменений печени при подозрении на прогрессирование хронического поражения^[2].

Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями:

• абеталипопротеинемия^[6];
• болезнь задержки хиломикронов;
• атаксия;
• хронический панкреатит;
• хроническое холестатическое заболевание печени;
• муковисцидоз;
• нарушения всасывания жиров;
• семейный дефицит витамина Е;
• стеатоз печени;
• атаксия Фридрейха;
• наследственная моторно-сенсорная нейропатия;
• кишечная лимфангиэктазия;
• болезнь Мачадо — Джозефа;
• мальабсорбция;
• мальнутриция;
• целиакия;
• тропическая спру;
• болезнь Уиппла;
• воспалительные заболевания кишечника^[2].

Могут наблюдаться следующие осложнения^[2]:

• желудочно-кишечные:
  • стеаторея;
  • нарушение всасывания жирорастворимых витаминов;
  • нарушение всасывания кальция;
  • цирроз печени;
• офтальмологические:
  • офтальмоплегия;
  • дегенерация сетчатки;
• неврологические:
  • спиноцеребеллярная атаксия;
• гематологические:
  • акантоцитоз.

Пациенты с гипобеталипопротеинемией также подвержены повышенному риску развития неалкогольной жировой болезни печени и стеатогепатита^[2].

Тактика лечения гипобеталипопротеинемии определяется клинической формой заболевания, степенью снижения концентрации липопротеинов и наличием осложнений. Пациенты с гетерозиготной формой заболевания, а также гомозиготные пациенты с низкой, но определяемой концентрацией холестерина липопротеинов низкой плотности, как правило, не нуждаются в специфической терапии. В этих случаях проводится динамическое наблюдение и профилактика дефицита жирорастворимых витаминов^[6].

При тяжёлых формах заболевания основными направлениями лечения являются диетическая коррекция и заместительная витаминная терапия.

Рекомендуется диета с низким содержанием жиров с ограничением длинноцепочечных жирных кислот при обязательном обеспечении поступления незаменимых жирных кислот в виде пищевых добавок^[1][2].

Также назначаются препараты жирорастворимых витаминов (A, D, E). Витамин E применяется в высоких дозах из-за его низкой абсорбции в кишечнике; длительный приём способствует снижению риска развития неврологических осложнений. При необходимости дополнительно назначают витамин K, а также другие витамины и микроэлементы, включая витамины группы B, препараты кальция и железа^[1].

Симптоматическое лечение направлено на коррекцию осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, нервной системы и органов зрения. При прогрессировании хронического заболевания печени и развитии цирроза может рассматриваться трансплантация печени^[1][2].

Прогноз при гипобеталипопротеинемии вариабелен и зависит от клинической формы заболевания, возраста манифестации и своевременности диагностики. При раннем выявлении заболевания и соблюдении рекомендованных лечебных мероприятий прогрессирование патологического процесса может быть существенно замедлено. У большинства пациентов, у которых диагноз установлен на ранней стадии, прогноз благоприятный^[2][6].

Индивидуально.

Специфических мер профилактики не разработано. Генетическое консультирование рекомендуется членам семей пациентов с подтверждённым диагнозом с целью оценки риска наследования заболевания и выявления бессимптомных носителей. Профилактика осложнений включает регулярный контроль концентрации жирорастворимых витаминов, функции печени, неврологического и офтальмологического статуса, с соблюдением рекомендованных диетических мероприятий^[2].