Витронектин
Витронектин (англ. Vitronectin) — гликопротеин массой 75 кДа, являющийся одним из основных белковых компонентов плазмы крови, а также присутствующий в моче, амниотической жидкости, межклеточном пространстве многих тканей и депонирующийся в тромбоцитах[1][2]. Он принимает участие в фибринолизе, опосредует клеточную адгезию и миграцию, ингибирует мембраноатакующий цитолитический комплекс системы комплемента и связывает некоторые серпины[3]. Также он играет роль в стимуляции пролиферации и роста клеток в таких процессах, как рост и метастазирование злокачественных опухолей, заживление ран и резорбция кости[4]. В циркулирующей крови витронектин представлен в двух изоформах: одноцепочечной и двухцепочечной, субъединицы которой соединены дисульфидной связью[5]. Синтез витронектина происходит главным образом в гепатоцитах, однако исследования показывают, что возможными источниками его могут быть нейроны центральной нервной системы, фоторецепторы и пигментный слой сетчатки[6], жировая ткань, миокард и скелетные мышцы[7].
Витронектин получил своё имя за его способность адгезироваться на стекле[8]. В 70-х — ранних 80-х годах прошлого века проводились независимые друг от друга исследования различных свойств витронектина, которые, как полагалось, принадлежали разным белкам, известным как эпиболин (англ. epibolin), S-белок (англ. S-protein) и фактор распространения сыворотки (англ. serum spreading factor)[2]. Позднее в ходе экспериментов выяснилось, что объектом этих исследований был один и тот же белок и, соответственно, все вышеуказанные названия даны одному и тому же белку[9].
Общие сведения
| Витронектин | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | vitronectinserum spreading factorV75epibolinS-proteinVTNcomplement S-proteinSerum-spreading factorsomatomedin B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние ID | GeneCards: [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Структура
Витронектин представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 75 кДа. Пептидная последовательность витронектина кодируется геном VTN, расположенным на длинном плече 17-й хромосомы[10]. Продуктом трансляции зрелого транскрипта этого гена является полипептид длиной в 478 аминокислотных остатков. Окончательная пептидная цепь витронектина имеет длину в 459 аминокислотных остатка и образуется путём отщепления от N-конца сигнальной последовательности длиной в 19 аминокислотных остатков. Альтернативный сплайсинг пре-мРНК для витронектина не выявлен[11]. Посттрансляционная модификация зрелой пептидной цепи включает гликозилирование по 86, 169 и 242 аспарагиновым остаткам[12], сульфатирование по Tyr75 и Tyr78 и фосфорилирование по Ser312[13]. В плазме крови витронектин существует в двух формах: одноцепочечной (массой 75 кДа) и двухцепочечной (в виде двух субъединиц с массой 65 и 10 кДа, объединенных дисульфидным мостиком между Cys274 и Cys453). Соотношение между этими двумя изоформами в плазме крови у разных людей различно и обусловлено полиморфизмом участка гена, кодирующего 381-й аминокислотный остаток. Вариабельный аминокислотный остаток (треонин либо метионин) предопределяет чувствительность полипептида к протеиназе, расщепляющей его между Arg379 и Ala 380. Чувствительность витронектина с метионином в 381-й позиции к соответствующей протеиназе выше, чем с треонином[14].
В структуре белка различают следующие домены:
- N-терминальный соматомедин B-подобный домен (Asp1- Thr44, 44 а.о.)[15] — отвечает за связывание с ингибитором активатора плазминогена-1 (англ. Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1) и урокиназным рецептором. Содержит четыре дисульфидных связи, восстановление которых значительно снижает сродство витронектина к PAI-1[16].
- RGD-последовательность (Arg45 — Asp47, 3 а.о.) — последовательность из трех аминокислотных остатков (Arg, Gly и Asp), необходимая для связывания с интегриновыми рецепторами на поверхности клеток[17].
- Гемопексин-подобные домены (Ala132-Leu459) — два домена, гомологичных доменам гемопексина[18]. Гемопексин — один из гликопротеинов, связывающих и транспортирующих гем. В его структуре различают два домена, каждый из которых содержит четыре гомологичных повтора. Витронектин содержит в своей структуре 5 таких повторов[19]. Гемопексиновые домены позволяют ему связываться с сульфатидами, фосфатидилсерином, холестерол-3-сульфатом, коллагеном 1-го типа и β-эндорфинами[20]. Гемопексиновые повторы также узнаются бактериями S.pyogenes, в результате последние могут связываться с витронектином, получая таким образом защиту от системы комплемента и облегчая себе прикрепление к клеткам хозяина[21].
- Гепарин-связывающие домены — два гепарин-связывающих участка внутри гемопексиновых повторов (Asp82-Cys137 и Lys175-Asp212), а также основной участок связывания гликозаминогликанов (Ala341-Ala380). Последний, помимо гепарина, связывает также остеонектин, PAI-1, комплексы системы комплемента, плазминоген и коллаген[22]. Ещё один коллаген-связывающий участок локализуется ближе к N-концу, рядом с RGD-последовательностью[23].
Функции
Иммунный ответ
Витронектин влияет на каскад реакций образования мембраноатакующего комплекса системы комплемента — одного из механизмов врожденного иммунитета. Он связывается с C5b-7 комплексом, после чего образование терминального мембраноатакующего комплекса не может быть осуществлено[24]. Он также ингибирует полимеризацию белка С9 системы комплемента, препятствуя тем самым образованию литической поры в мембране атакуемой клетки[25].
Фибринолиз
Витронектин способен регулировать активацию плазминогена. Он имеет два участка связывания с ингибитором активатора плазминогена-1 (PAI-1). Главный из них расположен с N-конца — соматомедин В-подобный домен. С помощью него витронектин связывает и стабилизирует молекулу PAI-1[26]. Это избавляет соответствующие сериновые протеазы — активаторы плазминогена, например, урокиназу — от ингибирующего влияния и позволяет им беспрепятственно расщепить плазминоген, превратив его в активную форму — плазмин, и тем самым активировать процесс фибринолиза.
Коагуляция
Витронектин способен связывать гепарин — гликозаминогликан, одной из функций которого является опосредование взаимодействия антитромбина III с тромбином, ведущее к деактивации последнего. Связывание гепарина витронектином ингибирует его каталитическую функцию, снижая скорость инактивации тромбина[27].
Адгезия и миграция клеток
RGD-последовательность в составе витронектина позволяет ему взаимодействовать с интегриновыми рецепторами. Интегриновые рецепторы — гетеродимеры, состоящие из одной α- и одной β-субъединицы[28]. Витронектин способен связываться с αV-интегринами и интегрином αIIβ3. Взаимодействуя с интегриновыми рецепторами на поверхности клеток, витронектин способствует адгезии клеток к внеклеточному матриксу и их миграции[29], способствуя тем самым заживлению ран, росту злокачественных новообразований и их метастазированию[2].
Роль в патологии
Витронектин, обладая широким спектром физиологических функций, вовлечен в ряд патологических процессов. Так, обнаружена повышенная степень его отложения в стенках атеросклеротических сосудов[30]. Исследования показывают, что витронектин участвует в образовании амилоидных бляшек[31]; его накопление определяется в амилоидных отложениях при болезни Альцгеймера[32], кожном амилоидозе[33], АА-амилоидозе[34] и возрастной макулярной дегенерации[35]. Уровень витронектина в плазме из-за нарушения синтеза снижен при многих заболеваниях печени и может использоваться как маркер синтетической функции этого органа[36]; в то же время, при фиброзах печени различной этиологии и степени наблюдается значительное повышение концентрации витронектина в печеночной ткани[37]. Он играет роль также и в развитии фиброзов других органов[38].
См. также
Примечания
Литература
- Robert Mecham. The Extracellular Matrix: an Overview. — Springer Science & Business Media, 2011. — 440 p. — ISBN 9783642165559
- Alan D. Michelson. Platelets. — Academic Press, 2012 — p. 408 — ISBN 9780123878373
- Roy Zent, Ambra Pozzi. Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer. — Springer Science & Business Media, 2010. — Ch.7: Vitronectin-binding integrins in cancer. — ISBN 9781441908148
- R. K. Freinkel, D.T. Woodley. The Biology of the Skin. — CRC Press, 2001. — p. 337-338. — ISBN 1850700060
Ссылки
- Витронектин в базе данных HUMBIO. Архивная копия от 12 июля 2014 на Wayback Machine
- Витронектин в словаре MeSH Национальной медицинской библиотеки США. Архивная копия от 8 марта 2016 на Wayback Machine