АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Синдром Йохансона – Близзарда

Экспертиза РАН

Logo-ran-black.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее
Aprove.svg

Экспертиза РАН

Arrow-Right.png
Logo-ran.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее

Синдром Йохансона — Близзарда — это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое проявляется врождённой недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы и гипоплазией или аплазией крыльев носа. На сегодняшний день в мире зарегистрировано около 100 случаев этого синдрома, а в русскоязычных источниках встречаются лишь единичные описания. Заболевание развивается из-за мутации в гене UBR1, расположенном на длинном плече 15-й хромосомы[1].

Общие сведения
Синдром Йохансона – Близзарда
МКБ-11 LD27.0Y
МКБ-10 Q87.8
МКБ-9 751.7
OMIM 243800
DiseasesDB 31914
MeSH C535880

История

Этот синдром относится к редким заболеваниям и впервые был описан Йохансоном и Близзардом в 1971 г. В 2005 году была выявлена мутация в гене UBR1, ответственная за развитие данного синдрома[2].

Этиология

Ген UBR1, расположенный на 15 хромосоме, в настоящее время является единственным известным геном, ассоциированным с синдромом Йохансона — Близзарда. Он кодирует убиквитинлигазу убиквитин-зависимого протеолитического пути. UBR1 играет ключевую роль в развитии и поддержании функции ацинарных клеток поджелудочной железы. Ранее сообщалось, что при данном синдроме происходит внутриутробное разрушение ацинарной ткани с последующим её замещением жировой, а также постепенное развитие эндокринной недостаточности, приводящей к диабету[3].

Патогенез

Белок убиквитин — это универсальный, повсеместно экспрессирующийся белок, характерный для эукариотических организмов. Убиквитин участвует в регуляции других белков, помечая их для последующей деградации протеасомами. Этот процесс начинается, когда убиквитинлигаза ковалентно присоединяет молекулу убиквитина к боковой цепи лизина в целевом белке-субстрате (повреждённом, неправильно свёрнутом или ненужном белке, который требуется разрушить). Эта реакция повторяется несколько раз, формируя цепочку молекул убиквитина — процесс, известный как полиубиквитинирование. Полиубиквитинирование белка служит сигналом для протеасомы разрушить его посредством протеолиза[4][5].

Убиквитин-протеасомная система играет ключевую роль в нелизосомной деградации внутриклеточных белков, а убиквитин также может участвовать в модификации белков для выполнения определённых функций. Как деградация, так и модификация белков являются частью общей регуляторной системы, необходимой для таких клеточных процессов, как деление клеток, передача сигналов, функционирование клеточных рецепторов, апоптоз, поддержание целостности ДНК, воспалительный ответ и контроль его развития, связанный с клеточным циклом и гомеостазом в целом[6][7].

При синдроме Йохансона — Близзарда мутации в гене UBR1 изменяют, нарушают или полностью блокируют синтез убиквитинлигазы. В ацинарных клетках поджелудочной железы UBR1 экспрессируется наиболее интенсивно по сравнению с другими тканями организма. Нарушение работы убиквитин-протеасомной системы, вызванное недостаточной активностью убиквитинлигазы, является причиной как врождённого, так и прогрессирующего воспалительного повреждения, замещения жировой тканью, разрастания соединительной ткани и ошибок в иннервации ацинусов и островков поджелудочной железы. Это связано с нарушением нормального апоптоза повреждённых клеток и аномальным накоплением белков. Аналогичные процессы наблюдаются и в других тканях, зависящих от нормальной экспрессии UBR1, включая черепно-лицевую область, опорно-двигательную и нервную системы, зубы и внутренние органы[8][9].

Эпидемиология

Распространенность ориентировочно составляет 1 на 250 000 новорождённых детей. В настоящее время в мире описано около 100 случаев данного синдрома, в русскоязычной литературе имеются единичные упоминания[2].

Клинические проявления

Клинические проявления и физические признаки синдрома Йохансона — Близзарда могут значительно варьировать у разных пациентов. Важно отметить, что у поражённых лиц могут полностью отсутствовать симптомы. Однако недостаточность поджелудочной железы, аномалии зубов и характерная форма носа встречаются почти у всех поражённых лиц. Тяжесть синдрома также может варьировать, и у некоторых младенцев могут развиться угрожающие жизни осложнения в младенческом возрасте[10].

Младенцы с синдромом Йохансона — Близзарда обычно имеют характерные краниофациальные аномалии при рождении. Наиболее яркой и постоянной чертой является необычно маленький нос «клювовидной» формы из-за отсутствия (аплазии) или недоразвития (гипоплазии) крыльев носа. Кроме того, у некоторых поражённых младенцев может наблюдаться маленькая недоразвитая верхняя челюсть, маленький заострённый подбородок, длинная узкая верхняя губа и микроцефалия. У некоторых младенцев могут отсутствовать слёзные точки или иметься аномальный слёзный проток. В некоторых случаях наблюдались более тяжёлые повреждения лицевого черепа включая расщелину губы или нёба.

Младенцы с синдромом Йохансона — Близзарда могут иметь низкий вес при рождении и общую мышечную гипотонию. Без лечения у младенцев обычно наблюдается задержка роста. В конечном итоге у поражённых лиц может развиться низкорослость. У поражённых младенцев и детей также могут отмечаться задержки развития, хотя в некоторых случаях интеллект остаётся нормальным. Может присутствовать тугоухость или глухота.

Дефицит роста при синдроме может быть связан с мальабсорбцией и экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Панкреатическая недостаточность является распространённым и выраженным признаком данной патологии. В результате возникает дефицит пищеварительных ферментов, что препятствует нормальному всасыванию жиров и других питательных веществ. У лиц с синдромом Йохансона — Близзарда кишечная мальабсорбция приводит к обильному зловонному стулу с избытком жира. Кроме задержки роста, панкреатическая недостаточность может вызывать дефицит витаминов, хроническую анемию, гипокальциемию и другие нарушения питания. Например, у поражённых младенцев наблюдается потеря белка, приводящая к отёкам.

У ряда пациентов может развиться эндокринная недостаточность поджелудочной железы. Недостаточная выработка инсулина приводит к диабету. У многих младенцев с данным синдромом также имеются характерные аномалии волос и кожи головы. Волосы часто бывают редкими, сухими и светлыми. Может наблюдаться отсутствие кожи на родничках. В дальнейшем могут развиться участки облысения.

У большинства поражённых младенцев и детей также имеются характерные аномалии зубов. Молочные зубы могут быть аномально маленькими, конусовидными и редкими, с короткими деформированными корнями. Большинство постоянных зубов отсутствуют. Появившиеся зубы также могут быть аномально маленькими с деформированными корнями.

Примерно у 40 % поражённых лиц наблюдается гипотиреоз. Симптомы гипотиреоза обычно проявляются в детском возрасте и могут способствовать задержке роста и психомоторного развития. У некоторых младенцев и детей с синдромом Йохансона — Близзарда могут быть дополнительные аномалии, включая атрезию ануса или анальный стеноз. Могут наблюдаться аномалии мочеполовой системы. У мужчин это может включать гипоспадию и микропенис. У женщин могут быть удвоение влагалища, клиторомегалия и другие аномалии. Также может наблюдаться гидронефроз.

У младенцев и детей с синдромом Йохансона — Близзарда могут развиться дополнительные признаки, включая недоразвитие сосков, обратное расположение органов, врождённые пороки сердца, гипопитуитаризм и повышенную восприимчивость к инфекциям. Также сообщалось о дефиците гормона роста и ювенильном диабете у данных пациентов[10].

Диагностика

Специфических инструментальных и лабораторных методов диагностики нет. Диагноз может быть предположен на основании характерных симптомов, тщательного клинического обследования и детального изучения анамнеза пациента. Окончательный диагноз подтверждается молекулярно-генетическим тестированием, которое выявляет характерные мутации гена UBR1, вызывающие это заболевание.

Для оценки тяжести состояния каждого пациента могут проводиться дополнительные исследования. Они включают аудиометрические тесты для определения степени потери слуха и компьютерную томографию для оценки масштабов жировой инфильтрации поджелудочной железы. Важно, чтобы все больные дети проходили скрининг на возможные серьёзные осложнения, включая врождённые пороки сердца, гипопитуитаризм, гипотиреоз и развитие ювенильного диабета[10].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика синдрома проводится со следующими состояниями[11]:

  1. Муковисцидоз (кистозный фиброз)
  2. Синдром Швахмана — Даймонда;
  3. Синдром Пирсона

Лечение

Хотя заболевание не имеет радикального лечения, терапия, направленная на коррекцию отдельных симптомов, часто оказывается успешной. Эффективность и объём лечения определяются индивидуальной тяжестью проявлений у каждого конкретного пациента.

Терапия носит преимущественно симптоматический и поддерживающий характер. Пациенты нуждаются в пожизненной заместительной терапии панкреатическими ферментами для обеспечения нормального всасывания жиров и других питательных веществ. Во многих случаях дополнительно назначают витаминные добавки (жирорастворимые витамины A, D, E, K) для профилактики или коррекции авитаминозов, вызванных мальабсорбцией. Рекомендуется специальная диета с лёгкими для усвоения высокобелковыми добавками (гидролизованные белки) для обеспечения полноценного питания. Хотя такая терапия улучшает усвоение нутриентов и способствует набору веса, большинство пациентов остаются ниже сверстников[10].

При гипотиреозе требуется незамедлительная заместительная терапия тироксином. Особенно критично раннее выявление и лечение гипотиреоза у младенцев. Дозировка гормона требует тщательного контроля и коррекции с учётом возможной мальабсорбции[10].

Некоторые аномалии, ассоциированные с синдромом, поддаются хирургической коррекции. Могут быть выполнены:

  • реконструкция недоразвитых или отсутствующих крыльев носа;
  • Пластика ануса или наложение колостомы при атрезии или стенозе ануса;
  • коррекция урогенитальных аномалий;
  • устранение пороков сердца[10].

Стоматологические аномалии корректируются с помощью:

  • композитных реставраций;
  • зубных протезов;
  • других ортопедических методик[10].

При тугоухости показано слухопротезирование[10].

Краниофациальные аномалии и деформации скелета могут корректироваться хирургически с использованием костных трансплантатов и остеотомии[12].

Для пациентов с интеллектуальными нарушениями эффективны программы специального образования, методы психологической коррекции и occupational-терапия, адаптированные как для самого пациента, так и для членов его семьи[13].

Прогноз

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы и осложнения тяжёлой белково-энергетической недостаточности (такие как выраженная гипопротеинемия, дефицит витаминов, иммунодефицитные состояния) могут приводить к летальному исходу в младенческом или раннем детском возрасте. Однако при правильном лечении и ведении пациенты, как правило, доживают до взрослого возраста[14].

Примечания

  1. ↑ Чугунова Т.И., Бахшинян В.В., Маркова Т.Г., Гойхбург М.В., Жеренкова В.В. Синдром Йохансона-Близзарда: аудиологические особенности и результаты кохлеарной имплантации (рус.) // Вестник оториноларингологии : журнал. — 2014. — № 2. — С. 90–92.
  2. ↑ 1 2 Балева Л.С., Каган Ю.М., Данилычева Л.И., Блат С.Ф. Синдром Йохансона—Близзарда (рус.) // Российский вестник перинатологии и педиатрии : журнал. — 2014. — Т. 59, № 1. — С. 62–65.
  3. ↑ Ankur Singh, Neha Chaudhary, Dhulika Dhingra, Maja Sukalo, Martin Zenker, Seema Kapoor. Johanson–Blizzard syndrome: Hepatic and hematological features with novel genotype // Indian Journal of Gastroenterology. — 2013-09-20. — Т. 33, вып. 1. — С. 82–84. — ISSN 0975-0711 0254-8860, 0975-0711. — doi:10.1007/s12664-013-0391-5.
  4. ↑ Aaron Ciechanover, Kazuhiro Iwai. The Ubiquitin System: From Basic Mechanisms to the Patient Bed // IUBMB Life. — 2004-04. — Т. 56, вып. 4. — С. 193–201. — ISSN 1521-6551 1521-6543, 1521-6551. — doi:10.1080/1521654042000223616.
  5. ↑ Ciechanover A. The ubiquitin-mediated proteolytic pathway: mechanisms of action and cellular physiology (англ.) // Biological Chemistry Hoppe-Seyler : журнал. — 1994. — Т. 375, № 9. — С. 565–581. — doi:10.1515/bchm3.1994.375.9.565.
  6. ↑ R T Baker, A Varshavsky. Inhibition of the N-end rule pathway in living cells. // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1991-02-15. — Т. 88, вып. 4. — С. 1090–1094. — ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490. — doi:10.1073/pnas.88.4.1090.
  7. ↑ Alexander Varshavsky. The N‐end rule pathway of protein degradation // Genes to Cells. — 1997-01. — Т. 2, вып. 1. — С. 13–28. — ISSN 1365-2443 1356-9597, 1365-2443. — doi:10.1046/j.1365-2443.1997.1020301.x.
  8. ↑ Alkhouri N., Kaplan B., Kay M., Shealy A., Crowe C., Bauhuber S., Zenker M. Johanson-Blizzard syndrome with mild phenotypic features confirmed by UBR1 gene testing (англ.) // World Journal of Gastroenterology : журнал. — 2008. — 28 ноября (т. 14, № 44). — С. 6863–6866. — doi:10.3748/wjg.14.6863. — PMID 19058315.
  9. ↑ Martin Zenker, Julia Mayerle, Markus M Lerch et all. Deficiency of UBR1, a ubiquitin ligase of the N-end rule pathway, causes pancreatic dysfunction, malformations and mental retardation (Johanson-Blizzard syndrome) (англ.) // Nature Genetics. — 2005-11-20. — Vol. 37, iss. 12. — P. 1345–1350. — ISSN 1546-1718 1061-4036, 1546-1718. — doi:10.1038/ng1681.
  10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Johanson-Blizzard Syndrome (англ.). National Organization for Rare Disorders (13 декабря 2016).
  11. ↑ Khalid Noli, Nabil Aleysae, Ismail Alzahrani et all. Johanson–Blizzard syndrome caused by novel UBR1 mutation in four Saudi patients // JPGN Reports. — 2024-03. — Т. 5, вып. 2. — С. 140–147. — ISSN 2691-171X 2691-171X, 2691-171X. — doi:10.1002/jpr3.12057.
  12. ↑ Seiichiro Kobayashi, Kitaro Ohmori, Junsuke Sekiguchi. Johanson-Blizzard Syndrome Facial Anomaly and Its Correction Using a Microsurgical Bone Graft and Tripartite Osteotomy (англ.) // Journal of Craniofacial Surgery. — 1995-09. — Т. 6, вып. 5. — С. 382–385. — ISSN 1049-2275. — doi:10.1097/00001665-199509000-00011.
  13. ↑ John F Prater, Karyn D’Addio. Johanson-Blizzard syndrome—a case study, behavioral manifestations, and successful treatment strategies // Biological Psychiatry. — 2002-03. — Т. 51, вып. 6. — С. 515–517. — ISSN 0006-3223. — doi:10.1016/s0006-3223(01)01337-3.
  14. ↑ Martin Zenker. Johanson-Blizzard syndrome (англ.). Orphanet (июль 2016).

Литература

Категории

Johanson-Blizzard syndrome.png