Болезнь Гирке

В 1922 году Парнас Л. К. и Вагнер Р. описали ребёнка с выраженной гепатомегалией, гипогликемией, ацетонурией и отсутствием гипергликемического эффекта после введения адреналина, что указывало на нарушение обмена гликогена^[3].

В 1929 году немецкий патологоанатом Эдгар фон Гирке опубликовал результаты клинико-патологоанатомического исследования детей с гепатомегалией и нефромегалией, у которых было выявлено значительное накопление гликогена в печени и почках. На основании полученных данных им был введён термин «гликогеноз» для обозначения группы заболеваний, сопровождающихся патологическим накоплением гликогена в тканях^[3][2].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлено мутациями гена G6PC (G6PC1), локализованного на хромосоме 17q21.31. Данный ген кодирует каталитическую субъединицу фермента глюкозо-6-фосфатазы-α, экспрессируемого преимущественно в печени, почках и слизистой оболочке кишечника^[2][1].

Биаллельные патогенные варианты гена G6PC приводят к выраженному снижению или полному отсутствию активности глюкозо-6-фосфатазы, что нарушает заключительный этап гликогенолиза и глюконеогенеза — превращение глюкозо-6-фосфата в свободную глюкозу. Вследствие этого организм утрачивает способность поддерживать нормальный уровень глюкозы крови в периоды голодания^[1][4].

Описано большое количество патогенных вариантов гена G6PC, включая миссенс-мутации, нонсенс-мутации, делеции, вставки и нарушения сплайсинга. Некоторые мутации характеризуются этнической и географической ассоциацией и чаще встречаются в отдельных популяциях. Риск рождения больного ребёнка повышается при наличии семейного анамнеза заболевания и кровнородственных браков^[2].

В основе патогенеза болезни Гирке лежит дефицит фермента глюкозо-6-фосфатазы, обеспечивающего заключительный этап гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, почках и слизистой оболочке кишечника. В норме данный фермент катализирует превращение глюкозо-6-фосфата в свободную глюкозу, необходимую для поддержания стабильной концентрации глюкозы в крови между приёмами пищи. При недостаточности фермента высвобождение глюкозы из печени становится невозможным, вследствие чего уже при кратковременном голодании развивается тяжёлая гипогликемия^[1][4].

Накопление глюкозо-6-фосфата в гепатоцитах, клетках почечных канальцев и энтероцитах приводит к его перенаправлению в альтернативные метаболические пути. Избыточное количество субстрата стимулирует синтез гликогена, активирует гликолиз, пентозофосфатный путь и липогенез de novo. Это сопровождается накоплением гликогена и триглицеридов в тканях, развитием выраженной гепатомегалии, нефромегалии и жировой инфильтрации печени^[2][1].

Усиление гликолиза приводит к избыточному образованию пирувата и лактата. Поскольку лактат не может эффективно использоваться в процессах глюконеогенеза, развивается хронический лактатацидоз. Лактат конкурирует с мочевой кислотой за канальцевую секрецию в почках, что способствует развитию гиперурикемии и снижению экскреции уратов. Дополнительным фактором гиперурикемии считается ускоренный распад адениновых нуклеотидов вследствие внутриклеточного дефицита фосфата^[1][3].

Гипогликемия сопровождается снижением секреции инсулина и относительным преобладанием контринсулярных гормонов, прежде всего глюкагона. Снижение соотношения инсулин/глюкагон стимулирует липолиз и повышение концентрации свободных жирных кислот в плазме крови. Одновременно усиленный гликолиз способствует накоплению ацетил-КоА и глицерол-3-фосфата — основных субстратов синтеза триглицеридов. В результате развивается выраженная гипертриглицеридемия и стеатоз печени^[1][3].

Хроническое накопление гликогена и липидов сопровождается метаболическим стрессом, митохондриальной дисфункцией, нарушением аутофагии и окислительным стрессом. Эти процессы приводят к прогрессирующему поражению печени и почек и рассматриваются как один из механизмов формирования поздних осложнений заболевания^[2].

Поражение почек при болезни Гирке характеризуется гиперфильтрацией, тубулопатией, микроальбуминурией и постепенным развитием фокально-сегментарного гломерулосклероза. Предполагается, что в развитии нефропатии участвуют хроническая гиперлипидемия, гиперурикемия, внутриклубочковая гипертензия и длительная метаболическая перегрузка нефронов^[1][3].

При длительном течении заболевания в печени могут формироваться гепатоцеллюлярные аденомы, ассоциированные с хроническим нарушением энергетического обмена, стимуляцией липогенеза и пролиферативными изменениями гепатоцитов^[2].

Особенностью морфологической картины печени является типичное изменение гепатоцитов: они имеют вид «растительных» клеток, границы их чёткие, имеют штампованный вид, оптически пустую цитоплазму, часто вакуолизированное и смещённое к периферии ядро. В цитоплазме гепатоцитов наблюдается глыбчатое распределение гликогена, часто скапливающегося в больших количествах. Гликоген выявляется нередко и в вакуолизированных ядрах гепатоцитов. Наряду с этим отмечается выраженная белковая (вплоть до вакуольной), а также мелкои крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов с их некробиозом и некрозом. Ретикулиновые и коллагеновые волокна, разрастаясь на месте гибели гепатоцитов, образуют ограниченные фиброзные очажки в дольках; наблюдается «капилляризация» синусоидов с последующей облитерацией их просвета. Воспалительные изменения либо отсутствуют, либо отмечаются незначительная, преимущественно мононуклеарная, инфильтрация портальных трактов, их фиброзирование с разрастанием соединительной ткани и внедрением септ в паренхиму органа, что ведёт к перестройке его архитектоники. Возможно развитие цирроза с формированием «ложных» печёночных долек^[1].

При исследовании почек выявляется накопление гликогена в эпителии почечных канальцев, а в поздних стадиях — очаговый и фокально-сегментарный гломерулосклероз^[2].

Распространённость болезни Гирке в общей популяции составляет 1 случай на 100 000—300 000 новорождённых. Гликогеноз Ia типа является наиболее распространённой формой гликогеновой болезни I типа и составляет около 80 % всех случаев заболевания^[1].

Заболевание характеризуется выраженными этническими особенностями распространённости и наличием «эффекта основателя». Наиболее высокая частота отмечается среди евреев-ашкенази, у которых распространённость болезни достигает примерно 1 случая на 20 000 новорождённых, а частота носительства патогенных вариантов гена G6PC значительно превышает показатели общей популяции^[2][1].

Повышенная частота носительства и заболеваемости также описана среди лиц мексиканского, китайского и японского происхождения, а также в отдельных испаноязычных популяциях^[2][4].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. В большинстве случаев клинические проявления развиваются в младенческом возрасте, однако в редких случаях заболевание может впервые диагностироваться у подростков или взрослых пациентов^[2].

Возраст начала болезни — неонатальный период, чаще 1-й год жизни (чаще в 3-4 месяца)^[1].

Наиболее ранними проявлениями заболевания являются гипогликемия и лактацидоз. Гипогликемические состояния возникают даже при кратковременном голодании и могут сопровождаться слабостью, вялостью, бледностью, потливостью, тремором, раздражительностью, сонливостью, эпизодами потери сознания, судорогами и гипогликемической комой. У части пациентов гипогликемия длительное время остаётся малосимптомной, однако повторяющиеся эпизоды приводят к тяжёлым метаболическим кризам и поражению центральной нервной системы^[3][1][4].

Одним из наиболее характерных признаков заболевания является выраженная гепатомегалия, обусловленная накоплением гликогена и липидов в гепатоцитах. Увеличение печени приводит к формированию большого выступающего живота. Нередко выявляется также нефромегалия вследствие накопления гликогена в эпителии почечных канальцев, тогда как размеры селезёнки обычно остаются нормальными^[3][5].

Для больных характерен специфический фенотип: низкий рост, задержка физического развития, тонкие конечности, выраженное перераспределение подкожной жировой клетчатки с преимущественным отложением жира в области щёк, груди, ягодиц и бёдер. Лицо приобретает округлые черты и так называемый «кукольный» вид. Часто наблюдаются диффузная мышечная гипотония и снижение мышечной силы^[1][5].

Поражение мышечной ткани проявляется развитием метаболической миопатии. У пациентов отмечаются мышечная слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, гипотония, а в дальнейшем — атрофия преимущественно проксимальных мышц верхних и нижних конечностей^[3][1].

Для заболевания характерны выраженные метаболические нарушения. На фоне тяжёлой гиперлипидемии у части пациентов появляются кожные ксантомы, преимущественно в области локтей, коленей, ягодиц и разгибательных поверхностей конечностей. Возможно развитие хронического панкреатита^[3][1].

Со стороны желудочно-кишечного тракта, помимо гепатомегалии, могут наблюдаться хроническая диарея, боли в животе, вздутие живота, снижение аппетита, тошнота и рвота. У некоторых пациентов отмечаются нарушения функции печени и постепенное развитие печёночной недостаточности^[2][5].

У некоторых пациентов развивается лёгочная гипертензия, способная прогрессировать до хронической сердечной недостаточности. Возможны носовые кровотечения, связанные с нарушением функции тромбоцитов и метаболическими нарушениями^[3][1].

Повторные тяжёлые гипогликемические эпизоды могут приводить к поражению центральной нервной системы. У пациентов описаны задержка психомоторного и когнитивного развития, нарушения высшей нервной деятельности^[2][4].

• Клинический анализ крови — возможна анемия различной степени выраженности^[1].
• Биохимический анализ крови — выявляются выраженная гипогликемия, возникающая при голодании, лактатацидоз, гиперурикемия, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Также определяется повышение активности аланинаминонтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы, отражающее поражение печени и нарушение обмена веществ^[1][4].
• Липидограмма — определяется повышение триглицеридов, холестерина, липопротеинов низкой плотности и липопротеинов очень низкой плотности^[2][1].
• Исследование кислотно-щелочного состояния крови — выявляется метаболический ацидоз со снижением pH крови и уровня б. карбонатов^[1].
• Клинический анализ мочи — могут определяться кетонурия, протеинурия, микроальбуминурия, гематурия. Исследование суточной мочи — позволяет выявить протеинурию, гиперкальциурию, нарушение экскреции фосфатов и кальция. Проба Реберга и определение клиренса креатинина — используются для оценки скорости клубочковой фильтрации и степени поражения почек^[1].
• Определение концентрации альфа-фетопротеина — применяется для контроля риска малигнизации печёночных аденом^[1].
• Определение концентрации витамина D — позволяет выявить дефицит витамина D и риск остеопороза^[2][1].
• Определение активности креатинкиназы и креатинкиназы-МВ — проводится при подозрении на поражение мышечной ткани и метаболическую миопатию^[1].
• Молекулярно-генетическое исследование — выявляются мутации в гене G6PC, кодирующем глюкозо-6-фосфатазу, является основным методом подтверждения диагноза^[1][4].

• Ультразвуковое исследование органов брюшной полости — позволяет выявить гепатомегалию, повышение эхогенности и неоднородность паренхимы печени, возможны аденомы печени, увеличение почек и изменения поджелудочной железы^[2][1].
• Ультразвуковое исследование почек — можно наблюдать увеличение размеров почек, повышение эхогенности коркового слоя, признаки нефрокальциноза и нефролитиаза^[1].
• Магнитно-резонансная томография и компьютерная томография органов брюшной полости — используются для выявления и динамического контроля аденом печени и других очаговых образований^[2][1].
• Эластография печени — позволяет выявить фиброзные изменения и признаки цирроза печени^[1].
• Рентгенография кистей — позволяет выявить отставание костного возраста^[1].
• Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия — используется для оценки минеральной плотности костной ткани и диагностики остеопении или остеопороза^[2][1].
• Электронейромиография — позволяет выявить признаки метаболической миопатии и поражения скелетной мускулатуры^[1].
• Магнитно-резонансная томография мышц — позволяет визуализировать жировую дегенерацию и атрофию скелетных мышц^[1].
• Эзофагогастродуоденоскопия — проводится при признаках цирроза печени для оценки состояния вен пищевода и исключения портальной гипертензии^[1].

Дифференциальная диагностика болезни Гирке проводится со следующими заболеваниями:

• гликогеновая болезнь, тип Ib;
• гликогеновая болезнь, тип III;
• гликогеновая болезнь, тип IV;
• гликогеновая болезнь, тип VI;
• гликогеновая болезнь, тип IX;
• гликогеновая болезнь, тип XI;
• гликогеновая болезнь, тип 0;
• дефицит фруктозо-1,6-бифосфатазы;
• гепатит;
• болезнь Ниманна — Пика;
• болезнь Гоше;
• фруктоземия^[4];
• гемолитико-уремический синдром;
• глюкагонома;
• гипогликемия^[2].

Могут наблюдаться следующие осложнения^[2][1][4]:

• гипогликемические судороги и гипогликемическая кома;
• гепатомегалия и стеатоз печени;
• печёночные аденомы;
• гепатоцеллюлярная карцинома;
• цирроз печени и печёночная недостаточность;
• фокально-сегментарный гломерулосклероз;
• нефрокальциноз и нефролитиаз;
• хроническая почечная недостаточность;
• артериальная гипертензия;
• гиперурикемия и подагрический артрит;
• мочекаменная болезнь;
• острый и хронический панкреатит;
• остеопения и остеопороз;
• патологические переломы;
• задержка физического развития и низкорослость;
• задержка полового созревания;
• когнитивные нарушения и поражение головного мозга;
• лёгочная гипертензия и хроническая сердечная недостаточность;
• анемия и повышенная кровоточивость;
• метаболическая миопатия, мышечная гипотония и атрофия мышц.

Основой лечения является пожизненная диетотерапия, направленная на предупреждение гипогликемии, коррекцию метаболических нарушений и профилактику поздних осложнений. Пациентам рекомендовано дробное питание 6—8 раз в сутки с равномерным распределением углеводов в течение дня, включая ранний завтрак и поздний ужин. При необходимости назначаются ночные кормления. Рацион должен содержать повышенное количество сложных углеводов и достаточное количество белка при ограничении животных жиров. Из питания исключают или резко ограничивают сахарозу, фруктозу и галактозу. Также ограничивают продукты, богатые холестерином и легкоусвояемыми жирами^[1][4].

Ключевым компонентом терапии является применение сырого кукурузного крахмала, обеспечивающего медленное высвобождение глюкозы и поддержание нормогликемии между приёмами пищи. У младенцев могут использоваться безлактозные и бессахарозные смеси на соевой основе. При тяжёлом течении заболевания и нестабильной гликемии возможно непрерывное ночное энтеральное питание через назогастральный зонд или введение растворов декстрозы^[1][4].

Медикаментозная терапия носит преимущественно симптоматический и поддерживающий характер. Для коррекции гиперурикемии назначают аллопуринол, при выраженной гипертриглицеридемии применяют гиполипидемические препараты (статины, фибраты, никотиновую кислоту, рыбий жир). При метаболическом ацидозе используют растворы натрия гидрокарбоната или цитрат калия. Для замедления прогрессирования нефропатии и уменьшения протеинурии назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II. При остеопении и остеопорозе применяют препараты кальция и витамина D. Дополнительно могут назначаться витаминно-минеральные комплексы, препараты железа, фолиевая кислота, левокарнитин, гепатопротекторы и липотропные средства^[1][4].

Хирургическое лечение рассматривается при развитии тяжёлых осложнений. При выраженном поражении печени, циррозе, множественных аденомах печени, высоком риске гепатоцеллюлярной карциномы или рефрактерной гипогликемии может выполняться ортотопическая трансплантация печени. При терминальной хронической почечной недостаточности возможна трансплантация почки, а в отдельных случаях — сочетанная трансплантация печени и почки. При нефролитиазе и нефрокальцинозе применяются методы хирургической коррекции, включая ударно-волновую литотрипсию^[1].

При своевременной диагностике и адекватной терапии прогноз значительно улучшается, и многие пациенты достигают взрослого возраста. Однако заболевание имеет хроническое прогрессирующее течение с риском развития поздних осложнений. Регулярное наблюдение и соблюдение терапии позволяют улучшить качество и продолжительность жизни пациентов^[4].

При каждом диспансерном приёме осуществляют антропометрию, общий анализ крови и мочи, контроль гликемии, исследование кислотно-щелочного состояния крови, биохимический анализ крови (глюкоза, лактат, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, липидный профиль, мочевая кислота, билирубин, электролиты и др.). Большинство лабораторных исследований выполняют в среднем 1 раз в 3 месяца^[1].

Ежегодно рекомендованы коагулограмма, непрерывное мониторирование глюкозы, определение уровня альфа-фетопротеина, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек, транзиентная эластография печени, электрокардиография, электронейромиография, исследование функции внешнего дыхания, а также оценка минеральной плотности костной ткани методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Все исседования проводят 1 раз в год. Рентгенография кистей для определения костного возраста проводится в среднем 1 раз в 1—2 года^[1].

Во время ежегодного обследования в стационаре дополнительно, по показаниям, проводят рентгенографию органов грудной клетки и позвоночника, электроэнцефалографию, магнитно-резонансную томографию головного мозга, повторную биопсию печени, а также консультации смежных специалистов: врача-генетика, диетолога, кардиолога, нефролога, гематолога, невролога, хирурга, эндокринолога, травматолога-ортопеда, аллерголога-иммунолога, стоматолога, медицинского психолога и других специалистов^[1].

Профилактика направлена на предупреждение рождения ребёнка с данным заболеванием, раннюю диагностику и своевременное начало терапии. Семьям с отягощённым наследственным анамнезом рекомендовано медико-генетическое консультирование с проведением молекулярно-генетического обследования на носительство патогенных вариантов гена G6PC. Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, риск рождения больного ребёнка в семье, где оба родителя являются носителями мутации, составляет 25 %^[4].

При наличии семейного патогенного варианта возможно проведение преимплантационной генетической диагностики, а также пренатальной диагностики во время беременности. Пренатальная диагностика осуществляется с использованием ДНК-анализа клеток хориона или амниотической жидкости, полученных при биопсии ворсин хориона на сроке 10—14 недель или амниоцентезе на сроке 16—20 недель беременности^[1]. В отдельных случаях возможно исследование биоптата печени плода методами энзимодиагностики (на сроке 18-22 недель)^[3].

Важное значение имеет своевременная вакцинация пациентов в соответствии с национальным календарём профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и пневмококковой инфекции, поскольку у пациентов с гликогенозами могут наблюдаться иммунные нарушения и повышенная восприимчивость к инфекциям^[1].