Врождённая мышечная дистрофия Ульриха

В 1930 году Отто Ульрих описал двух мальчиков с необычной врождённой миопатией, характеризующейся мышечной слабостью и истощением, выраженной гипермобильностью дистальных суставов и контрактурами проксимальных суставов, присутствующими с рождения или раннего младенческого возраста. Это новое состояние он обозначил термином «врождённая, атонически-склеротическая мышечная дистрофия, ещё один тип наследственно-дегенеративных заболеваний нервно-мышечной системы». Последующие исследованияподтвердили наследственный характер заболевания^[3].

Согласно международной классификации болезней 10-го пересмотра ВМДУ относится к мышечным дистрофиям (G71.2)^[4].

Согласно международной классификации болезней 11-го пересмотра ВМДУ относится к врождённым миодистрофиям (8C70.6)^[5].

ВМДУ вызывается гетерозиготными или биаллельными патогенными вариантами в генах, кодирующих альфа-цепи белка внеклеточного матрикса — коллагена VI типа (гены COL6A1, COL6A2 и COL6A3). Заболевание наследуется как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу^[2][6].

Патогенез ВМДУ связан с нарушениями в структуре коллагена VI типа. Этот белок является критически важным компонентом внеклеточного каркаса, или «миоматрикса», окружающего мышечные волокна и обеспечивающего им структурную поддержку^[2].

Заболевание развивается по двум основным механизмам^[2]:

• первый и наиболее распространённый — доминантно-негативный эффект. В этом случае даже одна мутантная копия гена производит аномальную молекулу коллагена. Эта молекула включается в процесс сборки белка и нарушает формирование всей структуры. Такой эффект вызывают конкретные типы мутаций, например, небольшие делеции в пределах экзона или замена критически важных аминокислот в цепи белка;
• второй механизм — полная потеря функции белка. Он характерен для рецессивной формы болезни и возникает, когда обе копии гена (унаследованные от отца и матери) неработоспособны. Это происходит из-за мутаций, которые приводят к полному прекращению производства нормального коллагена, например, нонсенс-мутаций, приводящих к синтезу укороченного и нестабильного белка^[2].

Независимо от исходной генетической причины, конечный результат всегда один: структура внеклеточного матрикса мышц оказывается грубо нарушенной. Без прочной поддержки мышечные волокна становятся уязвимыми, повреждаются при нагрузке и постепенно замещаются рубцовой тканью. Этот процесс лежит в основе прогрессирующей мышечной слабости, потери двигательной функции и дыхательной недостаточности, характерных для ВМДУ^[2].

ВМДУ является редким заболеванием с распространённостью 0.13 случая на 100 000 человек^[7].

Первые признаки заболевания обычно отмечаются ещё во внутриутробном периоде в виде снижения двигательной активности плода. Характерные особенности при рождении включают мышечную гипотонию (сниженный тонус), кривошею, контрактуры проксимальных суставов, гипермобильность дистальных суставов кистей и стоп, кифосколиоз, аномальное положение рук и ног, вывих бёдра и выступающие пяточные кости. Часто наблюдается характерный округлый овал лица с лёгкой эритемой на щеках. Двигательные функции серьёзно нарушены. Не все пациенты достигают способности к самостоятельной ходьбе. У тех же, кто начинает ходить, прогрессирование мышечной слабости и контрактур приводит к потере этой способности к возрасту 10—11 лет. Примерно к 7 годам формируется ригидность (жёсткость) позвоночника с сопутствующим прогрессирующим сколиозом, что часто требует хирургической коррекции к 11 годам. Дыхательная система поражается у всех пациентов. Прогрессирующая дыхательная недостаточность неизбежно приводит к необходимости начала ночной неинвазивной вентиляции лёгких в режиме BiPAP. К 20-ти годам многим пациентам требуется и дневная респираторная поддержка. Типичными кожными проявлениями являются фолликулярный кератоз («гусиная кожа»), наиболее выраженный на разгибательных поверхностях конечностей, а также склонность к образованию келоидных и атрофических рубцов^[6].

Магнитно-резонансная томография мышц: у пациентов с ВМДУ обычно наблюдается диффузное поражение мышц. Характерным признаком является относительное сохранение определённых мышц бедра, таких как портняжная мышца, тонкая мышца и длинная приводящая мышца. Также могут выявляться специфические паттерны жировой инфильтрации в других мышцах. В частности, в латеральной широкой мышце бедра часто описывают паттерн «извне-внутрь», а в прямой мышце бедра — паттерн «центрального облака». Однако по мере прогрессирования заболевания эти характерные находки могут становиться менее отчётливыми, поскольку жировое перерождение мышц становится более распространённым и однородным^[2].

Электромиография выявляет типичную картину первичного мышечного поражения (миопатический паттерн). Характерно снижение амплитуды и укорочение длительности потенциалов двигательных единиц, повышенная полифазность. При максимальном усилии регистрируется низкоамплитудная, «пёстрая» интерференционная кривая. Признаки выраженной спонтанной активности обычно отсутствуют^[8].

При гистологическом исследовании биоптата скелетной мышцы обычно выявляются дистрофические изменения, включающие дегенерацию и регенерацию мышечных волокон, а также их замещение жировой и соединительной тканью. Важно отметить, что у детей младше 30 месяцев изменения в биопсии могут быть минимальными и ограничиваться атрофией волокон или их типовой диспропорцией, без явных дистрофических признаков^[2].

Иммуногистохимическое исследование на коллаген VI в мышечной ткани демонстрирует спектр аномалий: от полного отсутствия белка до его неправильного расположения в базальной мембране, что подтверждается отсутствием ко-локализации с другими маркерами, такими как перлекан, ламинин или коллаген IV^[2].

Дополнительным диагностическим методом является иммуноцитохимический анализ культуры фибробластов кожи. Этот тест позволяет выявить нарушение отложения коллагена VI во внеклеточном матриксе, а также образование его аномальной структуры. При доминантно действующих патогенных вариантах часто наблюдается сильная внутриклеточная иммунореактивность после пермеабилизации клеток. Данный метод служит полезным вспомогательным инструментом для подтверждения диагноза^[2].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования: позволяет выявить мутации в генах COL6A1, COL6A2 и COL6A3^[6].

Биохимический анализ крови: возможно повышение активности креатинфосфокиназы^[8].

Дифференциальная диагностика ВМДУ проводится со следующими заболеваниями^[6]:

• синдром Элерса — Данлоса;
• синдром Марфана;
• врождённая контрактурная арахнодактилия;
• другие формы врождённых мышечных дистрофий;
• спинальная мышечная атрофия;
• врождённая миотония;
• миопатия Бетлема.

Этиологической терапии ВМДУ не существует. Однако комплексный поддерживающий уход, направленный на контроль ключевых проявлений болезни, позволяет существенно повысить качество жизни пациентов и улучшить прогноз. Ведущей и неотложной задачей является поддержка дыхательной функции. У всех пациентов примерно к 11 годам развивается тяжёлая дыхательная недостаточность, что делает обязательным использование ночной неинвазивной вентиляции лёгких, как правило, в режиме BiPAP. Без такой респираторной поддержки прогрессирующая дыхательная недостаточность приводит к летальному исходу в подростковом возрасте. Для очистки дыхательных путей от секрета активно используется механический инсуффлятор-экссуффлятор (кашлевой аппарат)^[6].

Прогрессирующий кифосколиоз требует своевременной хирургической коррекции по показаниям. Физическая терапия играет ключевую роль в поддержании подвижности суставов. Применяются регулярные занятия по растяжке, плавание и акватерапия. Для коррекции контрактур ахиллова сухожилия применяются ортезы (шины) или, при необходимости, оперативное вмешательство (тенотомия). Также необходим контроль за питанием и нутритивная поддержка для борьбы с отставанием в физическом развитии^[6].

ВМДУ это тяжёлое прогрессирующее заболевание. Прогноз в отношении двигательной функции неблагоприятный: большинство пациентов либо никогда не могут ходить самостоятельно, либо теряют эту способность в детском возрасте, становясь полностью зависимыми от кресла-коляски примерно к 10-11 годам. Ключевым фактором, определяющим прогноз для жизни, является поражение дыхательной мускулатуры. У всех больных развивается прогрессирующая дыхательная недостаточность. Без респираторной поддержки заболевание приводит к летальному исходу в подростковом возрасте^[6].

Диспансерное наблюдение за пациентами с ВМДУ является комплексным и пожизненным, направленным на мониторинг и своевременную коррекцию угрожающих жизни осложнений. Ключевым направлением является мониторинг дыхательной функции. Для этого каждые шесть месяцев проводятся исследования функции внешнего дыхания (спирометрия) в положениях сидя и лёжа для выявления постурального снижения дыхательных объёмов, а также полисомнография для оценки ночной гиповентиляции. Полисомнография является критически важным исследованием для определения момента начала неинвазивной вентиляции лёгких (НИВЛ) в режиме BiPAP. После начала респираторной поддержки контрольные полисомнографии выполняются каждые один-два года^[2].

Ежегодно проводится клинический и рентгенологический контроль сколиоза, а также кардиологическое обследование, включающее эхокардиографию и электрокардиографию, для оценки состояния сердца. Физиотерапевт и эрготерапевт должны оценивать мышечную слабость, контрактуры суставов и потребность в средствах передвижения также каждые полгода. Столь же часто необходимы консультации диетолога для оценки статуса питания и коррекции дефицита веса, который напрямую связан с дыхательной недостаточностью^[2].

Генетическое консультирование является ключевым методом профилактики ВМДУ в семьях с установленным диагнозом. После выявления патогенных вариантов в генах коллагена VI у заболевшего родственника, становится возможным проведение пренатальной диагностики для будущей беременности, а также преимплантационное генетическое тестирование в рамках процедуры экстракорпорального оплодотворения^[6].