Трижды негативный рак молочной железы

Во всём мире рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто диагностируемым видом рака и ведущей причиной смерти от рака среди женщин^[4]. Только за 2020 год, по данным Всемирной организации здравоохранения, рак молочной железы был выявлен у 2,3 млн женщин, а 685 тысяч умерли от этой болезни^[5]. В России рак молочной железы также занимает первое место по заболеваемости среди женского населения и составляет 21,2 % от всех типов рака^[6]. По данным Американского онкологического общества, риск заболеть раком молочной железы составляет около 13 %; это означает, что примерно у 1 из 8 женщин в течение жизни может развиться это заболевание. Вероятность смерти от рака молочной железы составляет около 2,6 %^[7]. У мужчин рак молочной железы тоже встречается, но занимает от 0,5 до 1 % среди всех случаев, которые диагностируют ежегодно. Причём большая их часть не является ТНРМЖ^[8].

Трижды негативный РМЖ составляет примерно 15% всех случаев рака молочной железы — это около 200 тысяч новых случаев в год^[1]. По сравнению с другими типами РМЖ, трижды негативный РМЖ чаще диагностируют у женщин моложе 40 лет^[1], а также у людей с мутацией в гене BRCA1^[9]. Так, по данным исследования 2009 года, опубликованном в Cancer Causes & Control, риск возникновения такого типа рака молочной железы у женщин младше 40 лет был в два раза выше, чем у женщин старше 50 лет^[10].

Некоторые раковые клетки имеют особые белки, называемые рецепторами. Определённые вещества в организме, связываясь с этими рецепторами на поверхности опухолевой клетки, запускают в ней реакции, стимулирующие рост и размножение. Так эстроген связывается с рецепторами эстрогена, прогестерон — с рецепторами прогестерона, а ряд сигнальных белков — с рецепторами эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2)^[3].

Опухоли молочной железы, клетки которых экспрессируют рецепторы эстрогенов (ER+) и/или прогестерона (PR+), классифицируются как эстроген-позитивными или прогестерон-позитивными. Оба этих типа часто растут медленнее, чем опухоли без рецепторов^[11]. Если рассматривать все случаи рака молочной железы, то эстроген- и прогестерон-позитивные типы встречается у 60—75 % пациентов. Для их лечения можно использовать гормональную терапию, которая либо снижает уровень гормонов, либо блокирует их, останавливая влияние на клетки рака^[9].

Когда клетки опухоли молочной железы производят слишком много рецепторов HER2, их называют HER2-положительными, от 10 % до 20 % от всех случаев РМЖ относятся к такому типу^[9]. Такой вид рака обычно растёт и распространяется быстрее, чем другие виды, но с большей вероятностью будет поддаваться лечению лекарствами, нацеленными на белок HER2^[12][13].

Рост опухоли при трижды негативном РМЖ не связан с гормонами эстрогеном и прогестероном или рецептором эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2). Поэтому для лечения такого типа рака нельзя использовать ряд препаратов, которые влияют на рецепторы, следовательно вариантов терапии становится меньше. Кроме этого, считается, что трижды негативный РМЖ более агрессивен и имеет худший прогноз, чем другие виды рака молочной железы^[14]. ТНРМЖ отличается высоким инвазивным потенциалом и выраженной склонностью к гематогенному метастазированию за пределы ткани молочной железы, а также высокой частотой развития рецидивов. Согласно долгосрочным клиническим исследованиям, у пациентов, прошедших радикальное лечение по поводу I—III стадий ТНРМЖ, частота прогрессирования и рецидивирования заболевания в течение первых пяти лет достигает 25 %^[15][16].

Клиническая симптоматика ТНРМЖ сходна с проявлениями других молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы. Наиболее распространённым первичным признаком заболевания является наличие пальпируемого объёмного образования (уплотнения) в ткани железы.

Характерные физикальные свойства злокачественного узла включают:

• плотную или каменистую консистенцию;
• неровные, нечёткие контуры (вследствие инфильтративного роста опухоли);
• отсутствие болезненности при пальпации.

В ряде случаев новообразование может иметь атипичные характеристики: округлую форму, ровные края и сопровождаться болевым синдромом, что имитирует доброкачественные процессы (например, кисту или фиброаденому). Ввиду высокой морфологической вариабельности опухолей любое впервые выявленное очаговое изменение в ткани молочной железы требует проведения дифференциальной диагностики и комплексного обследования (включая маммографию, УЗИ и трепан-биопсию) для исключения малигнизации^[24].

К другим возможным симптомам относятся следующие^[25]:

• локальный или диффузный отёк молочной железы, который может манифестировать даже при отсутствии чётко определяемого при пальпации опухолевого узла;
• симптом «умбиликации» и изменения микрорельефа кожи — локальное втяжение кожи (образование «ямочки») над областью опухоли, возникающее из-за инфильтрации и укорочения связок Купера. При прогрессировании процесса и блокаде лимфатического оттока развивается выраженный внутрикожный отёк, при котором волосяные фолликулы остаются фиксированными стромой, что придаёт коже характерный вид «лимонной (апельсиновой) корки» (лат. peau d'orange);
• деформация контура и прогрессирующая асимметрия молочных желёз — изменение привычной формы, объёма или внешних очертаний одной либо обеих желёз;
• персистирующий болевой синдром (масталгия) — постоянные или длительно не проходящие болезненные ощущения в молочной железе, не связанные с фазами менструального цикла. В клинической онкологии изолированная боль редко выступает в качестве первичного признака рака молочной железы (в большинстве случаев ранние стадии протекают безболезненно, а масталгия ассоциирована с доброкачественной дисплазией). Однако при ТНРМЖ появление боли может быть обусловлено высокой скоростью роста опухоли, приводящей к быстрому растяжению капсулы железы, развитию перифокального воспаления или инфильтрации нервных окончаний^[24];
• изменение внешнего вида соска, например, его втягивание;
• дермальные изменения сосково-ареолярного комплекса и кожи железы — стойкая гиперемия (покраснение), шелушение (десквамация), сухость или очаговое утолщение (инфильтрация) покровных тканей;
• спонтанно возникающие выделения, имеющие односторонний характер (из одной молочной железы) или содержащие примесь крови (геморрагическое отделяемое);
• увеличение лимфатических узлов подмышкой или вокруг ключицы (агрессивный РМЖ может распространиться на ближайшие лимфатические узлы до того, как первичная опухоль в молочной железе станет достаточно большой, чтобы её можно было почувствовать).

В большинстве случаев у пациенток с раком молочной железы не наблюдается никаких симптомов, когда им впервые ставится диагноз. Поэтому важно проходить скрининг РМЖ, скрининговые тесты могут помочь обнаружить рак на ранней стадии, до появления каких-либо симптомов, а это даёт больше шансов на успешное лечение^[26].

Первичный этап ведения пациентов включает обязательную морфологическую верификацию диагноза и определение стадии заболевания с помощью методов лучевой визуализации и биопсии.

Базовый комплекс диагностических мероприятий включает:

• маммографию (включая цифровую томосинтез-маммографию);
• ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желёз и регионарных лимфатических узлов (подмышечных, подключичных, надключичных, парастернальных).

При подозрении на системное прогрессирование заболевания и метастазирование в отдалённые органы и ткани (а также при местнораспространённых формах, характерных для ТНРМЖ) для стадирования процесса применяются:

• рентгенография органов грудной клетки;
• компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости, малого таза и грудной клетки (преимущественно с внутривенным контрастированием);
• магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и органов малого таза;
• остеосцинтиграфия (сканирование костей скелета) для исключения метастатического поражения костной ткани^[27].

Биопсия может подтвердить наличие раковых клеток в новообразовании и определить тип рака. Если клетки опухоли не имеют рецепторов эстрогена или прогестерона, а также не производят большое количество рецептора HER2, то рак молочной железы считается трижды негативным^[2].

Пациенткам младше 60 лет с локализованным трижды негативным РМЖ, а также всем женщинам любого возраста с метастатическим ТНРМЖ назначают тестирование на мутацию BRCA. Результат будет влиять на выбор эффективной терапии и позволит задуматься о необходимости генетического тестирования близких родственников^[1].

Кроме этого, при метастатическом виде ТНРМЖ пациентке по возможности проводят подтверждающую биопсию найденной опухоли, чтобы определить экспрессию лиганда белка программируемой клеточной гибели-1 (PD-L1). А также в некоторых случаях, чтобы проанализировать опухолевую мутационную нагрузку (Tumour Mutational Burden, TMB), микросателлитную нестабильность (MSI) и репарацию ошибочного спаривания (dMMR). Результаты этих анализов помогают точнее определиться с последующим лечением ТНРМЖ^[1].

Эффективность лечения трижды негативного РМЖ можно оценивать по показателю пятилетней выживаемости. Для рака молочной железы, как и для других видов рака, этот процент сильно зависит от типа и стадии болезни. Например, для РМЖ любого типа на всех стадиях пятилетняя выживаемость составляет около 91 %. Это означает, что 91 женщина из 100 проживёт пять лет и более после диагноза благодаря лечению^[28]. Для пациенток с локализованной формой ТНРМЖ (при отсутствии регионарного и отдалённого метастазирования) показатель пятилетней относительной выживаемости составляет 91 %^[29], если задеты региональные лимфоузлы — 65 %. А если появились метастазы в отдалённых органах, этот показатель становится 12 % для трижды негативного РМЖ^[2][29]. У пациенток, у которых трижды негативный рак молочной железы диагностирован на современном этапе развития онкологии, прогноз может быть более благоприятным. Это связано с тем, что цифры основаны на данных о пациентках, которым диагноз был установлен и лечение начато не менее 4–5 лет назад. Такие показатели относятся только к стадии рака на момент первоначальной постановки диагноза и не отражают ситуацию при последующем росте, распространении или рецидиве опухоли. Кроме того, на прогноз влияют индивидуальные факторы, включая возраст, общее состояние здоровья, ответ опухоли на лечение, степень злокачественности и другие характеристики заболевания.

При ТНРМЖ применяются стандартные для всех типов рака молочной железы методы. Но, поскольку трижды негативный РМЖ не имеет рецепторов эстрогена или прогестерона, а также слабо вырабатывает белок HER2, то при нём неэффективна гормональная терапия и препараты, нацеленные на HER2^[30].

При I—III стадиях проводится комплексное лечение, которое включает в себя хирургические операции, системную и лучевую терапию. При размерах опухоли больше или равных 2 сантиметрам или распространённости процесса на лимфатические узлы, перед операцией, как правило, проводят неоадъювантную (предоперационную терапию) системную терапию^[31]. Это нужно как минимум для того, чтобы была возможность определения патоморфоза после проведённой химиотерапии и назначения дополнительной химиотерапии после хирургического лечения (капецитабин) в случае не достижения полного патоморфоза. После операции пациентке может быть назначена адъюватная системная и лучевая терапия. Основным вариантом системного лечения препаратами при ТНРМЖ является химиотерапия. Если нет метастазов, то варианты химиотерапии аналогичны подходам, которые используют при других типах рака молочной железы^[30].

Важно обратить внимание на доказанное преимущество схемы 12 еженедельных паклитакселов по сравнению со схемой 4 паклитакселов раз в 3 недели^[32].

Отсрочка начала адъювантной химиотерапии у больных ТНРМЖ более чем на 30 дней приводит к ухудшению отдалённых результатов терапии^[33].

При метастатическом ТНРМЖ болезнь редко полностью вылечивается, хотя увеличить продолжительность жизни пациентов можно с помощью системной лекарственной терапии. В соответствии с современными алгоритмами при метастатическом ТНРМЖ системное лечение всегда должно определяться с учётом экспрессии PD-L1 и статуса мутации BRCA^[34].

Для PD-L1-положительного ТНРМЖ рекомендовано комбинировать ингибиторы иммунных контрольных точек (иммунотерапию) и химиотерапию. Для PD-L1-отрицательного рака предпочтительным вариантом лечения остаётся химиотерапия^[1].

Женщинам с метастатическим ТНРМЖ, которые имеют мутацию BRCA предлагают таргетную терапию PARP-ингибиторами. В определённых ситуациях вариантами лечения могут быть хирургия и лучевая терапия, но каждый случай должен индивидуально обсуждаться с пациентом^[30].

В качестве альтернативной формы лечения исследуется вакцина с рекомбинантным альфа-альбумином (реагирует на белок альфа-лактальбумин — он вырабатывается при лактации, но также присутствует в клетках ТНРМЖ), а адъювант усиливает иммунный ответ^[35][36].