Винорелбин
Винорелбин — цитостатический лекарственный препарат из группы алкалоидов барвинка, отличается от аналогичных алкалоидов структурной модификацией остатка катарантина. Используется для химиотерапии рака, включая рак молочной железы и немелкоклеточный рак лёгких.
Винорелбин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
Общие сведения
| Винорелбин | |
|---|---|
| Vinorelbine | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | 3',4'-Дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин (в виде тартрата 1:2) |
| Брутто-формула | C45H54N4O8 |
| Молярная масса | 778.932 г/моль |
| CAS | 71486-22-1 |
| PubChem | 60780 |
| DrugBank | APRD00101 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | L01CA04 |
| Фармакокинетика | |
| Биодоступн. | 43 ± 14% (oral)[1] |
| Связывание с белками плазмы | 79 to 91% |
| Метаболизм | Печенью (CYP3A4) |
| Период полувывед. | от 27.7 до 43.6 часов |
| Экскреция | С калом (46%) и почками (18%) |
| Лекарственные формы | |
| концентрат для приготовления раствора для инфузий | |
Фармакологическое действие
Винорелбин на молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки. Винорелбин подавляет полимеризацию тубулина, связываясь преимущественно с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях оказывает также влияние на аксональные микротрубочки. Индукция спирализации тубулина под действием винорелбина выражена слабее, чем при применении винкристина.
Препарат блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе.
Фармакокинетика
После внутривенного введения препарата в дозах до 45 мг/м2 площади поверхности тела фармакокинетика винорелбина имеет линейный характер.
После внутривенного болюсного или инфузионного введения кинетика препарата представляет собой трёхфазный экспоненциальный процесс, завершающийся длительной терминальной фазой. Средний T½ в терминальной фазе составляет 40 ч. Клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0.72 л/ч/кг (0.32-1.26 л/ч/кг) при большом Vd (в среднем составляющем 21.2 л/кг после достижения равновесного состояния), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.
В значительной степени поглощается лёгкими, где достигает концентрации в 300 раз выше, чем в сыворотке. Не обнаруживается в центральной нервной системе. Связывание с белками плазмы незначительное — 13,5 %, в больших количествах связывается с клетками крови, особенно тромбоцитами (около 78 %).
Биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома P450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, кроме 4-0-деацетилвинорелбина, являющегося основным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.
Менее 20 % дозы выводится почками преимущественно в неизменённом виде и в виде метаболитов. Большая часть препарата выводится с жёлчью.
Фармакокинетические параметры винорелбина не зависят от возраста пациентов и не меняются при умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности.
Показания
- немелкоклеточный рак лёгкого;
- метастатический рак молочной железы;
- рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами ГКС для приёма внутрь).
Побочное действие
Список возможных побочных эффектов
Приведённые ниже побочные эффекты встречались чаще, чем в единичных случаях. Использовались следующие критерии оценки частоты встречаемости нежелательных явлений: понятие «очень часто» употребляют в случае, если нежелательные явления отмечаются более, чем у 10% пациентов; понятие «часто» — у 1-10%, понятие «иногда» — у 0.01-1%, понятие «редко» — у 0.01-0.001% пациентов; крайне редко — менее чем у 0.001%.
- Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, с последующим восстановлением числа нейтрофилов в течение 5-7 дней, не сопровождающаяся кумулятивным эффектом; часто — анемия, тромбоцитопения (редко тяжёлые); также отмечаются явления, связанные с угнетением костномозгового кроветворения и/или иммунной системы — вирусные, бактериальные, грибковые инфекции различной локализации (органов дыхания, мочевыводящих путей, ЖКТ) лёгкой или средней степени тяжести; иногда — тяжёлый сепсис с недостаточностью внутренних органов, септицемия; крайне редко — осложнённая септицемия, в некоторых случаях с летальным исходом.
- Аллергические реакции: редко — системные аллергические реакции в виде анафилактического шока или ангионевротического отёка.
- Со стороны электролитного обмена: редко — тяжёлая гипонатриемия.
- Со стороны периферической нервной системы: часто — неврологические нарушения, включая снижение (вплоть до полного угасания) остеосухожильных рефлексов, после длительного лечения пациенты могут жаловаться на повышенную утомляемость мышц нижних конечностей; иногда — тяжёлые парестезии, как правило, обратимого характера.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — артериальная гипотензия, гипертензия, приливы крови, похолодание конечностей; редко — ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), тяжёлая артериальная гипотензия, коллапс; крайне редко — тахикардия, сердцебиение, нарушение сердечного ритма.
- Со стороны дыхательной системы: иногда — появление одышки и бронхоспазма; редко — появление интерстициальной пневмопатии (при совместном применении с митомицином).
- Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, преходящее повышение показателей функциональных проб печени, не сопровождающееся клиническими симптомами (АСТ — у 27.6% и АЛТ — у 29.4%); часто — тошнота, рвота, частоту которых можно снизить с помощью противорвотной терапии, стоматит, запор, диарея (обычно лёгкой или средней степени тяжести); редко — парез кишечника (после нормализации моторики кишечника лечение возобновляют), панкреатит.
- Дерматологические реакции: часто — алопеция, обычно в лёгкой форме; редко — появление распространённых кожных реакций.
- Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгии (включая челюстные боли), миалгии.
- Со стороны организма в целом: часто — повышенная утомляемость, лихорадка, боли различной локализации, включая боль в грудной клетке и в области опухоли.
- Местные реакции: часто — появление эритемы, чувство жжения, изменение окраски вены, флебит; редко — местный некроз (при несоблюдении мер предосторожности при введении препарата — неправильное внутривенное введение иглы или катетера без промывания вены большим количеством физиологического раствора после введения препарата).
Противопоказания
- беременность;
- лактация;
- количество нейтрофилов менее 1500/мкл;
- тяжёлая инфекция в настоящее время или недавно перенесённая;
- повышенная чувствительность к препарату.
Беременность и лактация
Винорелбин противопоказан к применению при беременности.
При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Особые указания
Введение винорелбина следует проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. При появлении симптомов инфекции необходимо срочно провести обследование пациента. С осторожностью следует назначать винорелбин пациентам с ИБС в анамнезе. Следует избегать случайного попадания препарата в глаза. Если это произошло, глаз следует немедленно и тщательно промыть. Винорелбин не применяют одновременно с рентгенотерапией, особенно захватывающей область печени.
Лечение препаратом проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, гранулоцитов и уровень гемоглобина перед каждой очередной инъекцией винорелбина. При снижении числа нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл введение очередной дозы препарата откладывают до нормализации числа нейтрофилов и тщательно наблюдают за больным.
Передозировка
Симптомы: гипоплазия костного мозга, в некоторых случаях с развитием инфекции, лихорадки и паралитической непроходимостью кишечника.
Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию, переливание крови, антибиотики широкого спектра действия.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении винорелбина с другими лекарственными средствами, угнетающими костный мозг (независимо от способа введения) возможно усиление побочных эффектов, связанных с миелосупрессией. При совместном применении с цисплатином возможно повышение частоты побочных эффектов, особенно гранулоцитопении. Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами изоферментов цитохрома P450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.
Примечания
