Адъювантная терапия

Термин «адъювантная терапия», производный от латинского слова adjuvāre, означающего «помогать», был впервые введён Полом Карбоне (англ. Paul Carbone) и его командой в Национальном институте рака в 1963 году. В 1968 году Национальный хирургический проект по адъювантной терапии молочной железы и кишечника (NSABP) опубликовал результаты своего первого рандомизированного исследования B-01, в котором оценивался эффект адъювантного алкилирующего агента при раке молочной железы. Результаты показали, что адъювантная терапия, проводимая после первичной радикальной мастэктомии, значительно снизила частоту рецидивов у женщин в пременопаузе с четырьмя или более положительными подмышечными лимфатическими узлами^[3].

Перспективная теория использования дополнительных методов лечения в дополнение к первичной операции была применена на практике Джанни Бонадонной (итал. Gianni Bonadonna) и его коллегами из Института опухолей в Италии в 1973 году, когда они провели рандомизированное исследование, которое продемонстрировало, что применение комбинации цитостатических препаратов после первичной мастэктомии приводит к значительному улучшению результатов лечения^[3].

В 1976 году, вскоре после испытания Бонадонны, Бернард Фишер (англ. Bernard Fisher) из Питтсбургского университета инициировал аналогичное рандомизированное исследование, в котором сравнивалась выживаемость пациенток с раком молочной железы, получавших лучевую терапию после первичной мастэктомии, и тех, кто только перенёс операцию. Его результаты, опубликованные в 1985 году, показали увеличение выживаемости без заболеваний в первой группе^[4][3].

Несмотря на первоначальное сопротивление хирургов, занимающихся раком молочной железы, которые считали, что их радикальных мастэктомий достаточно для удаления всех следов рака, успех исследований Бонадонны и Фишера привёл к тому, что адъювантная терапия стала основным направлением в онкологии^[3]. С тех пор область адъювантной терапии расширилась и включает в себя целый ряд дополнительных методов лечения, включая химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию и облучение.

Неоадъювантная терапия, в отличие от адъювантной терапии, проводится перед основным лечением. Например, системная терапия рака молочной железы, которая проводится перед удалением молочной железы, считается неоадъювантной химиотерапией. Наиболее распространённой причиной применения неоадъювантной терапии при раке является уменьшение размера опухоли для более эффективного хирургического вмешательства. Если после неоадъювантной терапии в ткани, извлечённой из очага опухоли, не обнаружено активных раковых клеток, врачи классифицируют этот случай как «полный патологический ответ»^[5][6].

Лучевая терапия или системная терапия обычно назначаются в качестве дополнительного лечения после операции рака молочной железы. Системная терапия состоит из химиотерапии, иммунотерапии, препаратов, модифицирующих биологический ответ, или гормональной терапии^[7]. Онкологи используют статистические данные для оценки риска рецидива заболевания, прежде чем принимать решение о конкретной адъювантной терапии. Целью адъювантного лечения является улучшение симптомов, связанных с заболеванием, и улучшение общей выживаемости. Поскольку лечение направлено на борьбу с риском, считается, что часть пациентов, получающих адъювантную терапию, уже вылечились после первичной операции^[8].

Системная адъювантная терапия и лучевая терапия часто назначаются после хирургического вмешательства при различных видах рака, включая рак толстой кишки, рак лёгких, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы и некоторые виды гинекологического рака. Однако при некоторых формах рака адъювантная терапия неэффективна. К таким видам рака относятся почечно-клеточная карцинома и некоторые формы рака головного мозга.

Терапия гипертермией или тепловая терапия также является вспомогательной терапией, которая иногда проводится в сочетании с лучевой терапией или химиотерапией, чтобы усилить эффект этих традиционных методов лечения запущенных форм рака. Нагревание области опухоли усиливает восприимчивость, делая её более отзывчивой к другим применяемым способам терапии. Это экономически эффективное и безопасное средство, которое, как считается, играет многообещающую роль в лечении рака^[9].

С момента своего появления использование адъювантной терапии подвергалось тщательному изучению из-за её неблагоприятного воздействия на качество жизни онкологических больных. Например, поскольку побочные эффекты адъювантной химиотерапии могут варьироваться от тошноты до потери фертильности, врачи регулярно проявляют осторожность при назначении химиотерапии^[10].

Что касается меланомы, то некоторые методы лечения, такие как ипилимумаб, приводят к серьёзным побочным эффектам или побочным эффектам, связанным с иммунитетом, у 10—15 % пациентов, которые сопровождаются последствиями самой метастатической меланомы^[11][12]. Аналогичным образом, известно, что некоторые распространённые адъювантные методы лечения потенциально могут вызывать сердечно-сосудистые заболевания^[13]. В таких случаях врачи должны сопоставить стоимость рецидива с последствиями и учитывать такие факторы, как возраст и относительное состояние сердечно-сосудистой системы пациента, прежде чем назначать определённые виды адъювантной терапии.

Одним из наиболее заметных побочных эффектов адъювантной терапии является потеря фертильности. Для мужчин, не достигших половой зрелости, криоконсервация тканей яичек является одним из способов сохранения фертильности в будущем. У мужчин, достигших половой зрелости, этот побочный эффект может быть устранён с помощью криоконсервации спермы. У женщин в период пременопаузы варианты сохранения фертильности зачастую гораздо сложнее^[14]. Например, больным раком молочной железы фертильного возраста часто приходится взвешивать риски и преимущества, связанные с началом адъювантной терапии после первичного лечения. В некоторых ситуациях с низким уровнем риска и низкой пользой полный отказ от адъювантного лечения может быть разумным решением. Хотя существуют варианты сохранения фертильности (например, сохранение эмбрионов, криоконсервация яйцеклеток, подавление функции яичников и т. д.), они чаще всего требуют много времени и затрат^[15].

Из-за осложнений, которые могут возникнуть в результате широкого применения адъювантной терапии, философия, связанная с её использованием в клинических условиях, изменилась в сторону достижения цели причинения как можно меньшего вреда пациентам. Стандарты дозовой интенсивности адъювантного лечения и продолжительности лечения регулярно обновляются, чтобы оптимизировать эффективность схемы лечения и свести к минимуму токсические побочные эффекты, с которыми сталкиваются пациенты^[1].

Сопутствующая или параллельная системная терапия рака относится к проведению медикаментозных процедур одновременно с другими видами терапии, такими как лучевая терапия. При раке молочной железы вспомогательная терапия может состоять из химиотерапии и лучевой терапии, особенно после лампэктомии, а также гормональной терапии. Адъювантная терапия при раке молочной железы применяется при первой и второй стадиях рака молочной железы после лампэктомии, а также при третьей стадии рака молочной железы из-за поражения лимфатических узлов.

При мультиформной глиобластоме адъювантная химиолучевая терапия имеет решающее значение в случае полного удаления опухоли, так как при отсутствии другой терапии рецидив наступает через 1—3 месяца.

При мелкоклеточном раке лёгкого на ранней стадии адъювантная химиотерапия, а также адъювантная лучевая терапия назначаются либо в лёгкие для предотвращения местного рецидива, либо в головной мозг для предотвращения метастазов.

При раке яичка после орхидэктомии может быть использована лучевая терапия или химиотерапия. Ранее в основном применялась лучевая терапия, поскольку полный курс цитотоксической химиотерапии вызывал гораздо больше побочных эффектов, чем курс внешней лучевой терапии (EBRT). Однако было обнаружено, что при раке яичка II стадии эффективность однократного введения цитостатического препарата сопоставима с результатами, достигаемыми при проведении дистанционной лучевой терапии и имеет лишь незначительные побочные эффекты (кратковременное миелосупрессивное действие по сравнению с тяжёлой и длительной миелосупрессивной нейтропенией при обычной химиотерапии), а также значительно меньшую рвоту, диарею, мукозит и отсутствие алопеции в 90 % случаев^[7][16][17].

Адъювантная терапия особенно эффективна при некоторых видах рака, включая колоректальную карциному, рак лёгких и медуллобластому. Профилактическое облучение черепа при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) технически является вспомогательным, и большинство экспертов сходятся во мнении, что облучение черепа снижает риск рецидива заболевания центральной нервной системы (ЦНС) при ОЛЛ и, возможно, острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), но оно может вызывать серьёзные побочные эффекты, а введение цитостатических и противовоспалительных лекарственных средств непосредственно в спинномозговой канал может быть столь же эффективным^[7][16][17].

Высокодозная химиотерапия (DDC) стала эффективным методом адъювантной химиотерапии. В DDC используется кривая Гомперца для объяснения роста опухолевых клеток после первичной операции по удалению большей части опухолевой массы. Раковые клетки, оставшиеся после операции, обычно быстро делятся, что делает их наиболее уязвимыми для химиотерапии. Стандартные схемы химиотерапии обычно проводятся каждые 3 недели, чтобы дать нормальным клеткам время на восстановление. Эта практика привела учёных к гипотезе, что рецидив рака после операции и химиотерапии может быть вызван быстрым размножением клеток, опережающим скорость введения химиотерапии. DDC пытается обойти эту проблему, проводя химиотерапию каждые 2 недели. Чтобы уменьшить побочные эффекты химиотерапии, которые могут усилиться при более тщательном проведении химиотерапевтических процедур, факторы роста обычно назначаются в сочетании с DDC для восстановления количества лейкоцитов в крови^[18]. Мета-анализ клинических испытаний DDC на ранних стадиях рака молочной железы, проведённый в 2018 году, показал многообещающие результаты у женщин в пременопаузе, но DDC ещё не стала стандартом лечения в клиниках^[19].

Злокачественная меланома. Роль адъювантной терапии при злокачественной меланоме активно обсуждается онкологами. В 1995 году в многоцентровом исследовании сообщалось об улучшении долгосрочной и безрецидивной выживаемости пациентов с меланомой, получавших интерферон альфа 2b в качестве вспомогательной терапии. Позже, в том же году, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило применение интерферона альфа-2b для лечения пациентов с меланомой, чтобы снизить риск рецидива. Однако некоторые врачи утверждают, что лечение интерфероном не увеличивает продолжительность жизни и не снижает частоту рецидивов, а вызывает только вредные побочные эффекты. Эти утверждения не были подтверждены научными исследованиями^[20].

Адъювантная химиотерапия применяется при злокачественной меланоме, но существует мало убедительных доказательств в пользу её применения в качестве адъювантной терапии. Однако меланома не является злокачественным образованием, устойчивым к химиотерапии. Многочисленные исследования показали, что адъювантная лучевая терапия повышает частоту местных рецидивов у пациентов с меланомой высокого риска. В рамках работы были проведены два исследования в онкологическом центре доктора медицины Андерсона. Однако ни одно из исследований не показало, что адъювантная лучевая терапия оказала статистически значимое влияние на выживаемость^[21].

Колоректальный рак. Адъювантная химиотерапия эффективна для предотвращения развития микрометастатических заболеваний, вызванных колоректальным раком, который был удалён хирургическим путём. Согласно исследованиям, применение определенного цитостатического препарата в адъювантной терапии эффективно для пациентов без признаков высокой микросателлитной нестабильности^[22][23].

Рак поджелудочной железы. У экзокринного рака поджелудочной железы один из самых низких показателей 5-летней выживаемости среди всех видов рака^[24]. Из-за неблагоприятных исходов, связанных только с хирургическим вмешательством, была тщательно изучена роль адъювантной терапии. Согласно данным клинических исследований, применение шестимесячной адъювантной химиотерапии приводит к увеличению продолжительности жизни пациентов в сравнении с группой, где применялось исключительно наблюдение. Проводятся испытания, включающие ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как ингибиторы запрограммированной смерти 1 (PD-1) и лиганда PD-1 PD-L1^[25].

Рак лёгких. Немелкоклеточный рак лёгких (НМРЛ). В 2015 году всесторонний мета-анализ 47 исследований и 11 107 пациентов показал, что пациентам с НМРЛ полезна адъювантная терапия в виде химиотерапии и/или лучевой терапии. Результаты показали, что пациенты, получавшие химиотерапию после первой операции, жили на 4 % дольше, чем те, кто не получал химиотерапию. Считалось, что токсичность, возникающая в результате адъювантной химиотерапии, поддаётся лечению^[26].

Рак мочевого пузыря. Неоадъювантная химиотерапия (NAC) с последующей радикальной цистэктомией (РЦ) и тазовой лимфодиссекцией является современным стандартом лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (МРМП). Применение NAC в МРМП было оправдано благодаря рандомизированному контрольному исследованию, которое показало улучшение медианы общей выживаемости (OS; 77 месяцев против 46 месяцев, p = 0,06) и снижение степени патологии (pT0 у 38 % против 15 %) у тех, кто получал NAC с применением цитостатиков с последующим хирургическим вмешательством по сравнению с только хирургическим вмешательством^[27]. Эти результаты были позже подтверждены мета-анализом 11 клинических исследований, которые показали абсолютное улучшение 5-летней общей выживаемости на 5 % и 9 % соответственно, а также безрецидивной выживаемости^[28]. Недостатком NAC-терапии остаётся непредсказуемая реакция пациента. В то время как у некоторых пациентов она может привести к уменьшению опухоли, другие могут вообще не реагировать на лечение. Выбор времени для NAC становится критичным, поскольку курс терапии NAC может отсрочить рецидив и позволить опухоли расти и давать дальнейшие метастазы^[29].

Микрометастазы нельзя исключить при местнораспространённом заболевании, и одного хирургического вмешательства не всегда достаточно для полной борьбы с раком. В определённых ситуациях определение точной стадии патологии может сделать адъювантную химиотерапию (АС) привлекательным вариантом^[28][30][31]. Систематический обзор, в котором были изучены 7056 пациентов, показал, что при более раннем применении АС абсолютная выживаемость составила 9—11 % в течение пяти лет, что объясняется более ранним применением АС; при более раннем применении наблюдалось увеличение выживаемости, а также преимущество, которое сохранялось по сравнению с контрольной группой, не получавшей АС. Одним из ограничений применения АС заключается в том, что плохое послеоперационное заживление или осложнения могут ограничить раннее введение препарата, что может привести к потенциальному распространению микрометастазов, раннему рецидиву или снижению выживаемости при специфическом раке. Протоколы ускоренного восстановления после операции улучшили уход в периоперационный период и могут облегчить необходимость более раннего назначения АК^[31].

Рак молочной железы. Уже как минимум 30 лет известно, что адъювантная химиотерапия увеличивает безрецидивную выживаемость пациентов с раком молочной железы^[32]. В 2001 году, после национальной конференции по консенсусу, группа экспертов Национального института здравоохранения США пришла к выводу: «Поскольку адъювантная полихимиотерапия улучшает выживаемость, её следует рекомендовать большинству женщин с локализованным раком молочной железы, независимо от наличия лимфатических узлов, менопаузы или гормонального статуса»^[3].

Однако были высказаны этические опасения по поводу эффективности этой терапии, поскольку она предполагает дальнейшее лечение пациентов без учёта возможности рецидива. Доктор Бернард Фишер (англ. Bernard Fisher), одним из первых проведший клиническое исследование, в котором оценивалась эффективность адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы, охарактеризовал это как «оценочное суждение, в котором потенциальная польза должна быть оценена с учётом токсичности, стоимости лечения и других потенциальных побочных эффектов»^[33].

Более поздние исследования показали, что женщины не принимают адъювантную терапию в соответствии с предписаниями или могут прекратить её раньше времени, что часто связано с боязнью побочных эффектов^[34].

Одновременное применение двух или более химиотерапевтических препаратов может снизить вероятность рецидива рака и увеличить общую выживаемость пациентов с раком молочной железы.

Примерно 15 % случаев рака яичников выявляются на ранней стадии, при которой 5-летняя выживаемость составляет 92 %^[35]. Норвежский мета-анализ 22 рандомизированных исследований, посвящённых ранней стадии рака яичников, выявил вероятность того, что 8 из 10 женщин, получавших цитостатики после первой операции, подверглись чрезмерному лечению^[36]. У пациенток, которым был поставлен диагноз на ранней стадии и которые получали лечение ими сразу после операции, состояние было хуже, чем у пациенток, которым не проводилось лечение. Дополнительным хирургическим направлением для молодых женщин с ранней стадией рака является сохранение контралатерального яичника для сохранения фертильности.

Большинство случаев рака яичников выявляется на поздних стадиях, когда выживаемость значительно снижается^[35].

Исследования показывают, что при раке шейки матки на ранних стадиях адъювантная химиотерапия на основе платины после химио-лучевой терапии может улучшить выживаемость. При раке шейки матки на поздних стадиях необходимы дальнейшие исследования для определения эффективности, токсичности и влияния адъювантной химиотерапии на качество жизни^[37].

Поскольку большинство случаев рака эндометрия диагностируются на ранней стадии и, как правило, излечимы хирургическим путём, адъювантная терапия назначается только после наблюдения и определения гистологическими факторами высокого риска рецидива. Адъювантная лучевая терапия органов малого таза была тщательно изучена в связи с её применением у женщин в возрасте до 60 лет, поскольку исследования показали снижение выживаемости и повышение риска повторных злокачественных новообразований после лечения.

При раке эндометрия на поздних стадиях адъювантной терапией, как правило, являются лучевая терапия, химиотерапия или их комбинация. Хотя рак на поздних стадиях диагностируется только в 15 % случаев, на него приходится 50 % смертей от рака эндометрия^[38][39].

Первая стадия. При лечении семиномы существуют три стандартных варианта: активное наблюдение, адъювантная лучевая терапия или адъювантная химиотерапия. При отсутствии семиномы возможны следующие варианты лечения: активное наблюдение, адъювантная химиотерапия и забрюшинная лимфодиссекция^[40].

Как и в случае со всеми видами рака репродуктивной системы, необходимо соблюдать определённую осторожность при принятии решения об использовании адъювантной терапии для лечения рака яичек на ранней стадии. Хотя 5-летняя выживаемость при раке яичек I стадии составляет приблизительно 99 %, всё ещё существуют разногласия по поводу того, следует ли проводить дополнительное лечение пациентов с раком яичек I стадии для предотвращения рецидива или подождать, пока у пациентов не возникнет рецидив^[41]. У пациентов, получающих стандартные схемы химиотерапии, могут возникнуть вторичные злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые заболевания, нейротоксичность, нефротоксичность, лёгочная токсичность, гипогонадизм, снижение фертильности и психосоциальные проблемы^[42]. Таким образом, чтобы свести к минимуму чрезмерное лечение и избежать потенциальной долгосрочной токсичности, вызванной адъювантной терапией, большинство пациентов проходят лечение под активным наблюдением^[43][40].

В зависимости от применяемой формы лечения, адъювантная терапия, как и любая другая терапия новообразований, может иметь побочные эффекты. Химиотерапия часто вызывает рвоту, тошноту, алопецию, мукозит, миелосупрессию, особенно нейтропению, иногда приводящую к сепсису. Некоторые химиотерапевтические препараты, в частности алкилирующие, могут вызывать острый миелоидный лейкоз. В редких случаях этот риск может превышать риск рецидива первичной опухоли. В зависимости от используемых препаратов возможны такие побочные эффекты, как вызванная химиотерапией периферическая невропатия, лейкоэнцефалопатия, повреждение мочевого пузыря, запор или диарея, кровотечение или когнитивные нарушения после химиотерапии. Некорректно назначенная лучевая терапия вызывает лучевой дерматит и усталость и, в зависимости от области, подвергающейся облучению, может иметь другие побочные эффекты. Например, лучевая терапия головного мозга может вызвать потерю памяти, головную боль, облысение и лучевой некроз головного мозга. При облучении брюшной полости или позвоночника могут возникнуть тошнота, рвота, диарея и дисфагия. При облучении органов малого таза могут возникнуть простатит, проктит, дизурия, метрит, диарея и боли в животе. Дополнительная гормональная терапия рака предстательной железы может вызвать сердечно-сосудистые заболевания и другие, возможно, серьёзные побочные эффекты.