АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Синдром Стиклера

Синдро́м Сти́клера (англ. Stickler syndrome; врождённая прогресси́рующая артроофтальмопати́я) — наследственное заболевание соединительной ткани из группы коллагенопатий, сопровождающееся сочетанным поражением органа зрения, органа слуха, черепно-лицевой области и опорно-двигательного аппарата. Развитие синдрома связано с патогенными вариантами генов, кодирующих коллагены II, IX и XI типов, вследствие чего нарушается нормальное формирование и функционирование соединительной ткани. Заболевание отличается выраженной клинической и генетической гетерогенностью. Наиболее часто встречаются аутосомно-доминантные формы, реже — аутосомно-рецессивные. Первые признаки обычно появляются в детском возрасте, наиболее развёрнутая клиническая картина формируется после 30 лет и имеет прогрессирующее течение. Характерные проявления: высокая миопия, изменения стекловидного тела, отслойка сетчатки, катаракта, глаукома, снижение слуха, черепно-лицевые аномалии, раннее развитие дегенеративных заболеваний суставов[2][3].

Общие сведения
Синдром Стиклера
МКБ-10 Q89.8
МКБ-10-КМ Q87.0
МКБ-9 759.89
МКБ-9-КМ 759.89[1]
OMIM 108300
DiseasesDB 29327
MeSH D000000
Синонимы Врождённая прогрессирующая артроофтальмопатия

История

Синдром Стиклера впервые был описан в 1965 году американским педиатром Гуннаром Б. Стиклером как «прогрессирующая артроофтальмопатия». Основанием для выделения нового заболевания стало наблюдение пациента с высокой миопией и преждевременными дегенеративными изменениями суставов, а также анализ семейного анамнеза, свидетельствовавшего о наследственном характере патологии. В первоначальном описании основными проявлениями синдрома считались прогрессирующая миопия, нередко приводящая к отслойке сетчатки, ранние дегенеративные изменения суставов, их гипермобильность и расширение эпифизов, выявляемое при рентгенологическом исследовании. В последующие годы клиническая характеристика заболевания была существенно расширена: к типичным проявлениям были отнесены черепно-лицевые аномалии, нарушения слуха и регматогенная отслойка сетчатки. Развитие молекулярной генетики позволило установить генетическую основу синдрома. В период с 1984 по 1994 год были картированы гены COL2A1, COL11A1, COL9A1, COL11A2 и COL9A2, патогенные варианты которых связаны с развитием различных форм синдрома Стиклера[3][4].

Классификация

В зависимости от молекулярно-генетической причины выделяют следующие типы синдрома Стиклера[4]:

  • синдром Стиклера I типа — наиболее распространённая форма заболевания (80—90 % случаев), наследуется по аутосомно-доминантному типу и обусловлена патогенными вариантами гена COL2A1, характеризуется сочетанием офтальмологических, черепно-лицевых, слуховых и скелетных нарушений;
  • синдром Стиклера I типа, несиндромальный — аллельный вариант синдрома Стиклера I типа, также обусловленный патогенными вариантами гена COL2A1, основные проявления ограничиваются поражением органа зрения, тогда как нарушения слуха, черепно-лицевые аномалии и поражение опорно-двигательного аппарата отсутствуют либо выражены незначительно;
  • синдром Стиклера II типа — наследуется по аутосомно-доминантному типу и связан с патогенными вариантами гена COL11A1; для данной формы характерны офтальмологические нарушения, более выраженное поражение органа слуха по сравнению с синдромом Стиклера I типа, а также черепно-лицевые и скелетные аномалии;
  • синдром Стиклера III типа (отоспондиломегаэпифизарная дисплазия) — наследуется по аутосомно-доминантному типу и обусловлен патогенными вариантами гена COL11A2; характеризуется нейросенсорной тугоухостью, увеличением эпифизов и черепно-лицевыми аномалиями при отсутствии поражения органа зрения;
  • синдром Стиклера IV типа — наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связан с патогенными вариантами гена COL9A1, основными проявлениями являются миопия, витреоретинопатия, нейросенсорная тугоухость и эпифизарная дисплазия;
  • синдром Стиклера V типа — наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен патогенными вариантами гена COL9A2; клиническая картина включает миопию высокой степени, витреоретинальную дегенерацию, отслойку сетчатки и нейросенсорную тугоухость.

Этиология

Синдром Стиклера — наследственное заболевание соединительной ткани, обусловленное патогенными вариантами генов, кодирующих коллагены II, IX и XI типов. Наиболее часто заболевание связано с патогенными вариантами гена COL2A1, на долю которых приходится около 80 % случаев. Реже причиной являются изменения в генах COL11A1, COL11A2, COL9A1, COL9A2 и COL9A3. В единичных случаях описаны синдромоподобные фенотипы, обусловленные патогенными вариантами генов, не участвующих в синтезе коллагена. Большинство форм синдрома Стиклера наследуются по аутосомно-доминантному типу, при котором для развития заболевания достаточно одного патогенного варианта, а риск его передачи потомству составляет 50 % при каждой беременности независимо от пола ребёнка. В части случаев заболевание возникает вследствие мутации de novo. Значительно реже встречаются аутосомно-рецессивные формы, преимущественно связанные с патогенными вариантами генов COL9A1, COL9A2 и COL9A3. В этих случаях заболевание развивается при наследовании двух патогенных аллелей, тогда как родители, как правило, являются бессимптомными носителями[5][6].

Патогенез

В основе патогенеза синдрома Стиклера лежит нарушение синтеза, структуры и сборки коллагенов II, IX и XI типов, являющихся важными компонентами внеклеточного матрикса соединительной ткани. Коллаген II типа представляет собой основной структурный белок гиалинового хряща и стекловидного тела глаза. Коллаген XI типа играет важную роль в формировании коллагеновых фибрилл II типа, регулируя их диаметр и пространственную организацию, тогда как коллаген IX типа располагается на поверхности фибрилл II/XI типов и обеспечивает их взаимодействие с другими компонентами внеклеточного матрикса. Патогенные варианты COL2A1 обычно приводят к снижению синтеза коллагена II типа вследствие преждевременного прекращения трансляции белка. Патогенные варианты COL11A1 и COL11A2 оказывают доминантно-негативный эффект, нарушая образование гетеротримерного коллагена XI типа. Патогенные варианты COL9A1, COL9A2 и COL9A3 сопровождаются утратой функции коллагена IX типа. Нарушение синтеза, структуры и взаимодействия коллагенов приводит к изменению организации и механических свойств внеклеточного матрикса соединительной ткани, вследствие чего нарушаются развитие и функционирование стекловидного тела, хрящевой ткани, суставов, внутреннего уха и других органов. Именно этим объясняется сочетанное поражение органа зрения, органа слуха, черепно-лицевых структур и опорно-двигательного аппарата, характерное для синдрома Стиклера[7][8].

Эпидемиология

Синдром Стиклера относится к редким наследственным заболеваниям соединительной ткани. По имеющимся данным, его распространённость составляет примерно 1 случай на 7 500—10 000 человек. Точная распространённость заболевания в Российской Федерации не установлена. Синдром Стиклера встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Предполагается, что истинная распространённость заболевания выше зарегистрированной, поскольку вследствие выраженной клинической вариабельности и разнообразия проявлений синдром нередко остаётся недиагностированным или диагноз устанавливается с опозданием. Несмотря на редкость, синдром Стиклера считается одной из наиболее распространённых наследственных коллагенопатий[3][6].

Диагностика

Клиническая картина

Клинические проявления синдрома Стиклера отличаются выраженной клинической вариабельностью. Заболевание обычно дебютирует в младенческом или детском возрасте, однако наиболее развёрнутая клиническая картина нередко формируется после 30 лет и постепенно прогрессирует. Основными проявлениями синдрома являются поражение органа зрения, черепно-лицевые аномалии, нарушения слуха и изменения опорно-двигательного аппарата. Поражение органа зрения относится к наиболее характерным проявлениям синдрома Стиклера. Наиболее часто выявляется врождённая миопия высокой степени, которая может прогрессировать и нередко сочетается с астигматизмом. Характерными признаками заболевания являются аномалии стекловидного тела и высокий риск развития регматогенной отслойки сетчатки. При синдроме Стиклера I типа обычно выявляют мембранозный тип изменений стекловидного тела, тогда как для синдрома Стиклера II типа более характерны изменения стекловидного тела по «бусинчатому» типу. Отслойка сетчатки развивается у 40-70 % пациентов с синдромом Стиклера I типа и менее чем у 40 % пациентов с синдромом Стиклера II типа. Примерно в половине случаев при I типе поражение носит двусторонний характер. Наиболее часто отслойка сетчатки возникает в возрасте от 10 до 30 лет и является одной из ведущих причин потери зрения у детей. Для заболевания также характерны катаракта, глаукома, увеличение размеров глазного яблока, а в отдельных случаях — врождённые аномалии угла передней камеры глаза, повышающие риск развития глаукомы[2][8].

Черепно-лицевые изменения представлены гипоплазией средней зоны лица с недоразвитием верхней челюсти и уплощением переносицы, вследствие чего формируется характерный уплощённый профиль лица. Эти изменения наиболее выражены в детском возрасте и с возрастом могут становиться менее заметными. Часто выявляются микрогнатия, расщелина твёрдого и мягкого нёба, подслизистая расщелина нёба или раздвоенный язычок. Расщелина губы для синдрома Стиклера нехарактерна. У части пациентов отмечаются глоссоптоз, выступающая верхняя губа, астеническое телосложение, воронкообразная деформация грудной клетки и марфаноидный фенотип. Нарушение слуха является одним из наиболее частых проявлений заболевания. Наиболее характерна нейросенсорная тугоухость, преимущественно затрагивающая высокие частоты. Её выраженность варьирует от лёгкой до тяжёлой и может увеличиваться с возрастом. При синдроме Стиклера I типа снижение слуха обычно бывает лёгкой или средней степени, тогда как при синдроме Стиклера II типа оно, как правило, более выражено и проявляется в более раннем возрасте. Возможны также кондуктивная или смешанная тугоухость, особенно у пациентов с расщелиной нёба и рецидивирующим средним отитом. При аутосомно-рецессивных формах синдрома нарушение слуха развивается рано и носит преимущественно нейросенсорный характер[7][8].

Поражение опорно-двигательного аппарата характеризуется возрастной динамикой. В раннем детском возрасте обычно отмечаются увеличение объёма движений и гипермобильность суставов, которые в дальнейшем постепенно уменьшаются. В подростковом возрасте появляются боли и скованность суставов, а после 30 лет нередко развивается ранняя дегенеративная артропатия, преимущественно тазобедренных, коленных и голеностопных суставов. Выраженность суставного синдрома широко варьирует — от умеренной боли и незначительной тугоподвижности до тяжёлого остеоартроза. У части пациентов также выявляются деформации позвоночника, включая кифоз и сколиоз. У части пациентов выявляются сердечно-сосудистые изменения, наиболее часто пролапс митрального клапана. Психическое развитие в большинстве случаев соответствует возрастной норме, однако описаны отдельные случаи лёгкого или умеренного снижения интеллекта[3][8].

Лабораторные исследования

Специфических лабораторных маркеров синдрома Стиклера не существует. Лабораторные исследования используют главным образом для исключения других заболеваний и молекулярно-генетического подтверждения диагноза. Основным методом подтверждения синдрома Стиклера является молекулярно-генетическое исследование. При подозрении на заболевание проводят анализ генов COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1, COL9A2 и COL9A3. В зависимости от клинической картины возможно исследование одного гена, однако предпочтение отдают одновременному анализу всех генов, ассоциированных с синдромом Стиклера, с использованием методов высокопроизводительного секвенирования. При отрицательном результате исследования и сохранении клинического подозрения могут быть выполнены секвенирование экзома или полногеномное секвенирование. Выявленные генетические варианты интерпретируют в соответствии с общепринятыми критериями как патогенные, вероятно патогенные, варианты с неопределённым клиническим значением, вероятно доброкачественные или доброкачественные. Варианты с неопределённым клиническим значением сами по себе не служат основанием для подтверждения диагноза и при необходимости требуют дополнительной оценки, включая обследование членов семьи[2].

Инструментальные исследования

Всем пациентам проводят комплексное офтальмологическое обследование, включающее оценку рефракции, состояния стекловидного тела и сетчатки. Рентгенологическое исследование скелета позволяет выявить изменения опорно-двигательного аппарата, соответствующие лёгкой форме спондилоэпифизарной дисплазии, а также деформации позвоночника и суставов. Для выявления и оценки нарушений слуха проводят аудиологическое обследование, включая тональную аудиометрию. По показаниям выполняют электрокардиографию и эхокардиографию, при которых могут выявляться нарушения ритма сердца, пролапс или дисфункция митрального клапана[7].

При наличии соответствующих клинических показаний проводят магнитно-резонансную томографию головного и спинного мозга для выявления сопутствующих изменений центральной нервной системы и позвоночника. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости используют для исключения сопутствующей патологии внутренних органов[7].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику синдрома Стиклера необходимо проводить со следующими заболеваниями[9][7][8]:

  • синдром Биндера;
  • наследственная высокая миопия;
  • последовательность Пьера Робена;
  • врождённая спондилоэпифизарная дисплазия;
  • спондилопериферическая дисплазия;
  • дисплазия Книста;
  • синдром Вагнера;
  • синдром Кноблоха;
  • множественная эпифизарная дисплазия;
  • метатропная дисплазия;
  • синдром Марфана;
  • синдром Маршалла;
  • несиндромальная врождённая отслойка сетчатки;
  • синдром Элерса — Данло;
  • синдром Билса;
  • гомоцистинурия;
  • множественная эндокринная неоплазия IIБ типа.

Осложнения

К осложнениям синдрома Стиклера относятся отслойка сетчатки, которая может приводить к выраженному снижению зрения или его полной утрате. Офтальмологические осложнения также включают прогрессирование миопии, развитие катаракты и глаукомы. Риск травматической отслойки сетчатки повышается при занятиях контактными видами спорта и других ситуациях, сопровождающихся травмой головы или глаз. Со стороны органа слуха возможны стойкое снижение слуха и рецидивирующий средний отит. Расщелина нёба, микрогнатия и другие челюстно-лицевые аномалии могут сопровождаться нарушениями вскармливания, речи и проходимости дыхательных путей. Поражение опорно-двигательного аппарата может приводить к раннему развитию артропатии, хронической боли в суставах, ограничению их подвижности, а также к деформациям позвоночника. К редким, но потенциально опасным осложнениям относятся дилатация и аневризма аорты[8][10].

Лечение

Лечение синдрома Стиклера преимущественно симптоматическое и требует мультидисциплинарного подхода с участием офтальмолога, оториноларинголога, челюстно-лицевого хирурга, ортопеда, ревматолога, медицинского генетика и других специалистов. Объём лечебных мероприятий определяется клиническими проявлениями заболевания и подбирается индивидуально. При офтальмологических проявлениях проводят коррекцию аномалий рефракции с помощью очков. При развитии отслойки сетчатки применяют хирургические методы лечения, включая лазерную коагуляцию и криотерапию. Лечение катаракты проводят хирургическим методом. При наличии последовательности Пьера Робена, расщелины нёба и других челюстно-лицевых аномалий лечение включает устранение нарушений вскармливания и питания, пластику мягкого и твёрдого нёба, а при стойкой микрогнатии — хирургическое выдвижение нижней челюсти. При тяжёлых нарушениях проходимости дыхательных путей может потребоваться трахеостомия. При нарушениях речи проводят логопедическую коррекцию[9][8].

При нарушении слуха лечение проводят в зависимости от характера выявленных изменений. Рецидивирующий средний отит требует своевременного лечения, а в отдельных случаях может выполняться установка вентиляционных трубок барабанной перепонки. При поражении опорно-двигательного аппарата проводят симптоматическое лечение артропатии, ортопедическую коррекцию костно-суставных нарушений и при необходимости протезирование суставов. Пациентам с интеллектуальными нарушениями показаны нейрореабилитационные мероприятия, включая лечебную физкультуру и массаж, а также регулярные консультации психолога[3][8].

Прогноз

Прогноз при синдроме Стиклера в целом благоприятный. Заболевание непосредственно не приводит к сокращению продолжительности жизни, однако качество жизни зависит от выраженности клинических проявлений, возраста установления диагноза и степени поражения различных органов и систем. Наибольшее значение имеют снижение зрения, нарушение слуха, расстройства речи и поражение суставов. Своевременное выявление офтальмологических, аудиологических, челюстно-лицевых и опорно-двигательных нарушений позволяет раньше начать поддерживающее лечение и уменьшить их влияние на повседневную активность пациента. Риски для жизни могут быть связаны с тяжёлыми осложнениями со стороны органа зрения и сердечно-сосудистой системы[9][8].

Диспансерное наблюдение

Пациенты с синдромом Стиклера нуждаются в пожизненном диспансерном наблюдении специалистов различного профиля. Ведение пациентов осуществляется с участием медицинского генетика, офтальмолога, оториноларинголога, сурдолога, челюстно-лицевого хирурга, ортодонта, стоматолога и ортопеда. При наличии дилатации или аневризмы аорты показано наблюдение кардиолога и кардиохирурга. Офтальмологический осмотр рекомендуется проводить ежегодно. Он направлен на своевременное выявление изменений стекловидного тела, высокой миопии, разрывов и отслойки сетчатки. Пациенты и их родственники должны быть информированы о признаках отслойки сетчатки и необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при их появлении. Аудиологическое обследование проводят регулярно для своевременного выявления нарушений слуха. Рецидивирующий средний отит требует своевременного лечения. Состояние суставов и позвоночника оценивают клинически и с использованием рентгенологических методов по показаниям. Братья, сёстры и другие родственники пациента из группы риска также подлежат обследованию. Оно включает сбор анамнеза, физикальное, офтальмологическое, аудиологическое и рентгенологическое обследование, а при известном семейном патогенном варианте — молекулярно-генетическое исследование[8].

Профилактика

Специфическая профилактика синдрома Стиклера отсутствует. Основу профилактики составляет медико-генетическое консультирование, включающее определение типа наследования, оценку риска передачи заболевания потомству и обсуждение возможностей пренатальной и преимплантационной генетической диагностики. При аутосомно-доминантной форме синдрома вероятность передачи патогенного варианта каждому ребёнку составляет 50 %. При аутосомно-рецессивной форме, если оба родителя являются носителями патогенных вариантов, риск рождения больного ребёнка при каждой беременности составляет 25 %. После выявления семейного патогенного варианта возможно проведение пренатальной и преимплантационной генетической диагностики. Ультразвуковое исследование плода на сроке 19—20 недель позволяет выявить расщелину нёба, однако её отсутствие не исключает синдром Стиклера[9][8].

Для снижения риска отслойки сетчатки может применяться профилактическая лазерная коагуляция сетчатки. Пациентам рекомендуется избегать контактных видов спорта и других занятий, сопровождающихся риском травмы головы или глаз. Ограничение физических нагрузок с высокой ударной нагрузкой на суставы иногда рассматривают как возможный способ отсрочить развитие артропатии[8].

Примечания

  1. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  2. ↑ 1 2 3 Boothe M., Morris R., Robin N. Stickler Syndrome: A Review of Clinical Manifestations and the Genetics Evaluation // Journal of Personalized Medicine. — 2020. — 27 августа (т. 10, вып. 3). — С. 105. — ISSN 2075-4426. — doi:10.3390/jpm10030105.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 Гамисония А. М. Синдром Стиклера (рус.). Генокарта. ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия (27 апреля 2020). Дата обращения: 31 июля 2026.
  4. ↑ 1 2 Кадурина Т. И., Воронцова Т. Н., Осиновская Н. С. Синдромы Стиклера. Генетическая гетерогенность. Клинический полиморфизм. Новые мутации // Медицинский вестник Северного Кавказ. — 2023. — Т. 18, вып. 3. — ISSN 2073-8137. — doi:10.14300/mnnc.2023.18061.
  5. ↑ Stickler syndrome (англ.). National Library of Medicine. MedlinePlus (19 декабря 2024). Дата обращения: 31 июля 2026.
  6. ↑ 1 2 Stickler Syndrome. National Organization for Rare Disorders. NORD (11 августа 2015). Дата обращения: 31 июля 2026.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 Семячкина А. Н., Поляков А. В., Новиков П. В. Синдром Стиклера I типа у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2009. — № 3.
  8. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mortier G. Stickler Syndrome. NIH NLM. GeneReviews (7 сентября 2023). Дата обращения: 31 июля 2026.
  9. ↑ 1 2 3 4 Snead M. Stickler syndrome. Orphanet. Orphanet (апрель 2021). Дата обращения: 31 июля 2026.
  10. ↑ Николаева Е. А., Семячкина А. Н., Дживанширян Г. В. Редкое сочетание моногенных болезней соединительной ткани — синдромов Марфана и Стиклера — у одного пациента // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2022. — Вып. 67, № 4. — С. 93—98.

Дополнительно по теме

Категории