Наследственная остеодистрофия Олбрайта
Насле́дственная остеодистрофи́я О́лбрайта (НОО; боле́знь О́лбрайта, псевдогипопаратирео́з) — редкое наследственное полисистемное заболевание, ключевой особенностью которого является невосприимчивость клеток-мишеней к паратгормону при сохранении его нормального уровня секреции. Заболевание ассоциировано с мутациями в гене GNAS, что ведёт к дисфункции альфа-субъединицы Gαs-белка — молекулярного переключателя, участвующего в передаче внутриклеточных сигналов. Характерными признаками болезни являются круглое лицо, низкий рост, коренастое телосложение, укорочение пальцев кистей и стоп, а также образование участков окостенения в коже и подкожной клетчатке. Лечение НОО носит симптоматический характер[2][3].
История
Первым НОО описал американский эндокринолог Фуллер Олбрайт. В 1942 году вместе с коллегами он опубликовал работу, в которой сообщил о трёх пациентах с характерными особенностями: все они были низкого роста, с круглым лицом, у них наблюдались ожирение, укорочение пястных костей и подкожные кальцинаты, что сочеталось со снижением концентрации кальция и повышением концентрации фосфора в крови. Авторы пришли к выводу, что такое состояние связано с резистентностью к паратиреоидному гормону, и предложили термин «псевдогипопаратиреоз». Специфические физические особенности, описанные у пациентов, стали считать симптомами заболевания, названного «наследственной остеодистрофией Олбрайта». В 1990 году было установлено, что причиной болезни являются мутации в гене GNAS[3].
Этиология
НОО возникает из-за гетерозиготной инактивирующей мутации в гене GNAS, который кодирует альфа-субъединицу стимулирующего G-белка. Кроме того, заболевание может возникать вследствие аномалий метилирования гена. Этот ген расположен на теломерном конце длинного плеча 20-й хромосомы. G-белок, ассоциированный со стимулирующей альфа-субъединицей, участвует в передаче сигнала от множества гормонов, включая паратгормон, тиреотропный гормон, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон и соматолиберин, выступая в роли первого посредника при передаче сигнала от поверхностных рецепторов гормонов к ядру клетки. Для заболевания характерен аутосомно-доминантный тип наследования[4][5].
Патогенез
В основе патогенеза НОО лежат мутации в комплексном гене GNAS, который кодирует альфа-субъединицу стимулирующего G-белка (белка, связывающего гуаниновые нуклеотиды). В норме соединение гормона с его рецептором ведёт к активации G-белка, в результате чего альфа-субъединица высвобождается. Свободная альфа-субъединица активирует аденилатциклазу — фермент, который синтезирует циклический аденозинмонофосфат. Циклический аденозинмонофосфат, в свою очередь, связывается с протеинкиназой А, высвобождая её каталитические субъединицы. Затем протеинкиназа А фосфорилирует ряд ферментов, влияя на различные клеточные функции, включая рост и дифференцировку клеток, транскрипцию генов и экспрессию белков[3][5].
При НОО возникают инактивирующие мутации в гене GNAS, что приводит к потере активности стимулирующей альфа-субъединицы G-белка и нарушению чувствительности клеток-мишеней к действию соответствующих гормонов. В зависимости от происхождения мутации различаются клинические проявления: мутации, унаследованные по материнской линии, вызывают как фенотип заболевания, так и гормональную резистентность, тогда как при отцовском наследовании тех же мутаций наблюдается только фенотип, без резистентности к гормонам[3].
Ключевым звеном патогенеза является почечная резистентность к паратгормону. Она провоцирует нарушение образования кальцитриола, снижает экспрессию натрий-зависимых переносчиков фосфатов в почечных канальцах, что клинически приводит к гипокальциемии, гиперфосфатемии и компенсаторному повышению концентрации паратгормона в сыворотке крови. Параллельно развивается снижение чувствительности к другим гормонам (тиреотропному гормону, соматолиберину, гонадотропинам), что становится причиной появления разнообразных эндокринных симптомов[3].
Диагностика
Клиническая картина
Низкий рост во взрослом возрасте является частой находкой и наблюдается у 80 % пациентов с НОО. Обычно низкий рост присутствует уже в детстве. У некоторых пациентов может наблюдаться рождение с малым для гестационного возраста весом. Ожирение встречается реже, но в большинстве случаев имеет раннее начало (до 2 лет)[5].
Подкожные твёрдые узелки, представляющие собой эктопическую оссификацию (окостенение), часто имеют форму бляшек. Укорочение четвёртой и/или пятой пястных костей проявляется втяжениями над соответствующими костяшками пальцев, что также называют «симптомом Арчибальда». Когда укорочена четвёртая пястная кость, формируется признак «костяшка, костяшка, ямка, костяшка», тогда как укорочение обеих, четвёртой и пятой, пястных костей приводит к признаку «костяшка, костяшка, ямка, ямка». Укорочение дистальной фаланги большого пальца (так называемый палец убийцы, или палец горшечника) является наиболее частой аномалией при НОО. Брахидактилия может отсутствовать при рождении и развиваться в детстве или подростковом возрасте. Зубные аномалии наблюдаются у небольшой части пациентов и включают задержку прорезывания зубов, короткие и тупые корни, изменение зубной пульпы, гиподонтию и гипоплазию эмали. Также могут наблюдаться лёгкая задержка развития и когнитивные нарушения[5].
Клинические проявления гипокальциемии могут включать у младенцев вздрагивания, судороги и стридор, а у детей или взрослых — карпопедальный спазм (судорожное сокращение мышц кистей и стоп). Симптомы более мягкой гипокальциемии включают онемение в области рта, парестезии (нарушения чувствительности), мышечные судороги, а также симптомы Хвостека и Труссо[5].
Лабораторные исследования
Биохимический анализ крови: характерны гипокальциемия и гиперфосфатемия[5].
Иммунохемилюминесцентный анализ крови: характерно повышение концентрации паратгормона[6].
Инструментальные исследования
Рентгенография скелета: позволяет выявить укорочение пястных и плюсневых костей, дистальных фаланг больших пальцев, ускоренный костный возраст и эктопические окостенения[5].
Электрокардиография: возможно выявление удлинения интервала QT у пациентов с гипокальциемией[5].
Компьютерная томография головного мозга: возможно обнаружение кальцификации базальных ганглиев, а в более тяжёлых случаях — более распространённой кальцификации с вовлечением субкортикального белого вещества (синдром Фара)[5].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика НОО проводится со следующими заболеваниями[5]:
- синдром брахидактилии и умственной отсталости, или НОО-подобный синдром (мутация с потерей функции HDAC4 или микроделеция 2q37);
- нарушение сигнального пути паратгормона 4-го типа, или акродизостоз 1-го типа (мутация PRKRA1A);
- нарушение сигнального пути паратгормона 5-го типа, или акродизостоз 2-го типа (мутация PDE4D);
- нарушение сигнального пути паратгормона 6-го типа (мутация PDE3A);
- изолированная брахидактилия;
- брахидактилия с низкорослостью, связанная с мутацией PTHLH;
- трихоринофалангеальный синдром;
- синдром Тёрнера.
Осложнения
У пациентов с НОО повышен риск развития синдрома запястного канала, апноэ во сне, снижения чувствительности к инсулину с нарушением толерантности к глюкозе, а также стеноза позвоночного канала, приводящего к парапарезу нижних конечностей. Сообщалось также о других осложнениях, таких как нейропсихиатрические расстройства, судороги и катаракта[6].
Лечение
Этиологической терапии НОО не существует. Для коррекции симптомов гипокальциемии назначаются препараты кальция в сочетании с активными формами витамина D. Лечение ожирения включает снижение калорийности питания и увеличение физической нагрузки, а также может применяться терапия рекомбинантным гормоном роста, дающая положительный эффект. При наличии гипотиреоза используются препараты гормонов щитовидной железы, а при гипогонадизме — половые гормоны. Кожные и подкожные костные образования удаляют хирургическим путём в тех случаях, когда они достигают большого размера или вызывают выраженную боль[3].
Прогноз
Имеется ограниченная информация относительно прогноза НОО ввиду редкости заболевания. Продолжительность жизни у пациентов с этим заболеванием обычно нормальная[3].
Диспансерное наблюдение
Пациенты с НОО нуждаются в диспансерном наблюдении эндокринолога. Объём и частота контрольных обследований определяются индивидуально[3].
Профилактика
Не разработана.
Примечания
Литература
- Маказан Н. В., Орлова Е. М., Тозлиян Е. В., и др. Клинический полиморфизм псевдогипопаратиреоза у детей // Проблемы Эндокринологии. — 2017. — Т. 63, № 3. — С. 148—161. — doi:10.14341/probl2017633148-161.
- Пономарёв В. В., Карасёв Ю. А. Болезнь Олбрайта: клинический случай и анализ литературы // Международный неврологический журнал. — 2017. — № 3 (89).
- Noor S., Hakimzada N., Safi N., et al. Albright hereditary osteodystrophy: Delay in the diagnosis of a rare disorder due to restricted medical services (англ.) // Clinical Case Reports. — 2023. — Vol. 11. — P. e06841. — doi:10.1002/ccr3.6841.
