Ахондроплазия
Ахондроплази́я (боле́знь Парро́ — Мари́, микромели́я, диафиза́рная аплази́я, врождённая хондродистрофи́я) — аутосомно-доминантное врождённое заболевание, в основе которого лежит нарушение процессов энхондрального окостенения (роста костей в длину) при нормальном эпостальном и периостальном окостенении, что клинически проявляется карликовостью за счёт недоразвития длинных костей в сочетании с аномалиями черепа и тазовых костей. Причиной ахондроплазии являются мутации в гене рецептора фактора роста фибробластов третьего типа, расположенном на 4-й хромосоме. Заболевание связано с повышенным риском ранней детской смертности вследствие сдавления ствола головного мозга, с отоларингологическими осложнениями, а также с повышенной вероятностью ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний во взрослом возрасте. Средняя продолжительность жизни пациентов с ахондроплазией оценивается в 61 год, что примерно на 10 лет меньше, чем в общей популяции[1][2].
_,_1552,_galleria_Palatina.jpg)
История
Первые археологические свидетельства о людях, страдавших ахондроплазией, относятся к эпохе Древнего Египта, а сам медицинский термин «ахондроплазия» впервые применил в 1878 году французский терапевт Жюль Парро[2].
Этиология
Ахондроплазия возникает в результате точечной мутации в гене FGFR3, который кодирует трансмембранную часть рецептора фактора роста фибробластов 3. Этот ген располагается на коротком плече 4-ой хромосомы. Мутация приводит к выработке аномального хондроидного продукта. Более чем в 80 % случаев заболевание является результатом спонтанной мутации. У остальных 20 % людей с ахондроплазией отмечается наследственный характер заболевания. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. В 99 % случаев ахондроплазии причиной служит мутация в кодоне 380, которая приводит к аминокислотной замене Gly380Arg. Эта замена является следствием нуклеотидных мутаций c.1138G>A или c.1138G>C. В редких случаях встречается мутация c.1123G>T, приводящая к аминокислотной замене Gly375Cys[1][3].
Патогенез
Ген FGFR3 кодирует одноимённый белок — рецептор фактора роста фибробластов 3. Этот белок, как и все рецепторы данного семейства, является трансмембранным тирозинкиназным рецептором. Он состоит из внеклеточного лиганд-связывающего домена (включающего три иммуноглобулиновых субдомена), трансмембранного домена и внутриклеточного расщеплённого тирозинкиназного домена. Альтернативные сайты сплайсинга в генах FGFR приводят к образованию тканеспецифичных изоформ рецептора. Рецептор фактора роста фибробластов 3 активируется различными факторами роста фибробластов. Связывание с лигандом приводит к димеризации рецептора, трансактивации тирозинкиназы и трансфосфорилированию тирозиновых остатков. В результате запускается целый ряд нижестоящих сигнальных путей, включая пути STAT и MAPK, а также многие другие. В конечном счёте эти вторичные сигнальные каскады вызывают замедление пролиферации (размножения) и дифференцировки хондроцитов — клеток хрящевой ткани[4].
Патогенный вариант p.Gly380Arg, приводящий к ахондроплазии, вызывает конститутивную (постоянную, не зависящую от внешнего сигнала) активацию рецептора фактора роста фибробластов 3. В норме рецептор через ингибирование пролиферации и дифференцировки хондроцитов служит негативным регулятором роста костей. При ахондроплазии этот механизм становится чрезмерно активным: избыточное ингибирующее сигнализирование в хондроцитах ростковой пластинки приводит к патологическому замедлению роста костей в длину[4].
Эпидемиология
Ежегодная заболеваемость ахондроплазией составляет от 1 на 10 000 до 1 на 30 000 живорождённых. Распространённость в общей популяции оценивается примерно в 1—9 человек на 100 000 населения. Более высокие показатели распространённости наблюдаются в Северной Африке и на Ближнем Востоке (34,31 на 100 000 человек) и в Африке к югу от Сахары (12,60 на 100 000 человек)[3].
Диагностика
Клиническая картина
Клиническая картина ахондроплазии отмечается значительной вариабельностью[3]:
- новорождённые и младенцы могут иметь нормальную общую длину тела, однако ключевым признаком является ризомелическое (проксимальное, то есть за счёт плеч и бёдер) укорочение конечностей. У большинства младенцев наблюдается гипотония, которая в сочетании с гипермобильностью суставов часто создаёт картину «синдрома вялого ребёнка». Стеноз большого затылочного отверстия обычно является первым проявлением ахондроплазии у младенцев. Общие признаки и симптомы включают эпизоды апноэ сна и чрезмерный храп. К другим объективным и субъективным находкам относятся затруднение глотания, параличи черепных нервов, гиперрефлексия, генерализованная гипотония, слабость и клонус. У некоторых младенцев развивается гидроцефалия;
- черепно-лицевые проявления обычно включают макроцефалию с лобными и теменными выступами, большой передний родничок, который может сохраняться до 5—6 лет, а также среднелицевую ретрузию (западение средней зоны лица), обусловленную недоразвитием хрящевых костей лица. Клинически это проявляется уплощением средней зоны лица, короткой носовой остью, плоским переносьем и повёрнутым кверху носом;
- дополнительные признаки включают брахидактилию (укорочение пальцев) с выраженным промежутком между безымянным и средним пальцами, подвывих головки лучевой кости, заднее искривление плечевой кости. Во взрослом состоянии развивается варусная деформация коленных суставов вследствие внутреннего большеберцового торсионного смещения, латерального искривления и нестабильности коленного сустава;
- интеллектуальное развитие обычно остаётся нормальным;
- метаболические расстройства (например, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ожирение и низкая минеральная плотность костной ткани) встречаются у людей с ахондроплазией с повышенной частотой.
Лабораторные исследования
Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет определить наличие мутации в гене FGFR3[5].
Инструментальные исследования
При рентгенологическом исследовании часто выявляются следующие характерные признаки: уплощение (укорочение) основания черепа, ризомелическое укорочение длинных костей, повышенная прозрачность проксимальных отделов бедренных костей, генерализованное расширение метафизов (метафизарная раструбность), перевёрнутые V-образной формы дистальные эпифизы бедренных костей, а также таз в форме «бокала для шампанского» (широкий выход и малая седалищно-крестцовая вырезка). Типичны суженные межножковые расстояния, короткие ножки позвонков от первого поясничного до первого крестцового позвонка, клиновидная деформация тел позвонков (чаще всего на уровне двенадцатого грудного или первого поясничного)[3].
Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография позволяют выявить стеноз большого затылочного отверстия[3].
Пренатальная диагностика
Неинвазивная пренатальная диагностика с использованием внеклеточной фетальной ДНК из сыворотки крови матери методом секвенирования позволяет выявить мутации в гене FGFR3 уже на 9—10 неделе беременности[3][5].
При проведении ультразвукового исследования во втором триместре (примерно на 22-й неделе) можно обнаружить характерные признаки, такие как искривление бедренных костей и ризомелическое укорочение конечностей[3][5].
Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика ахондроплазии проводится со следующими заболеваниями[3][4]:
- гипохондроплазия;
- танатофорная дисплазия;
- тяжёлая ахондроплазия с задержкой развития и чёрным акантозом;
- псевдоахондроплазия.
Осложнения
К возможным осложнениям при ахондроплазии относятся рецидивирующие средние отиты, потеря слуха и обструктивное апноэ сна. Быстрая прибавка массы тела в младенчестве нередко способствует развитию ожирения в детском возрасте, что может усугублять другие проблемы со здоровьем. Кроме того, часто встречаются стоматологические и ортодонтические осложнения, включая переднюю перекрёстную окклюзию (мезиальный прикус), открытый прикус, скученность и неправильное положение зубов[3].
Лечение
К основным методам лечения ахондродиспазии относятся[5]:
- при симптомном стенозе большого затылочного отверстия с компрессией продолговатого мозга и спинного мозга выполняют декомпрессию с ламинэктомией верхнешейного отдела;
- при обструктивном апноэ сна первой линией служат тонзиллэктомия и аденотомия. При их неэффективности применяют постоянное положительное давление в дыхательных путях, а в тяжёлых случаях — трахеостомию;
- рецидивирующий средний отит с кондуктивной тугоухостью лечат тимпаностомией и установкой вентиляционных трубок; при стойкой потере слуха используют слуховые аппараты;
- прогрессирующий кифоз с фиксированной деформацией более 30° (при наличии клиновидных позвонков или их заднего смещения) требует ортезирования, а при остаточной сагиттальной деформации более 60° к 5 годам или неврологическом дефиците — передне-заднего спондилодеза;
- гонартроз с выраженной болью и нарушением походки корригируют остеотомиями или гемиэпифизиодезом;
- удлинение конечностей проводят по индивидуальным показаниям;
- для фармакологической коррекции применяют восоритид — аналог натрийуретического пептида C-типа, ингибирующий патологическую сигнализацию.
Прогноз
Для заболевания характерна повышенная летальность в детском возрасте из-за многочисленных осложнений, связанных с нарушением развития скелета. Средняя продолжительность жизни пациентов с ахондроплазией оценивается в 61 год, что примерно на 10 лет меньше, чем в общей популяции[3].
Диспансерное наблюдение
Пациенты с ахондроплазией нуждаются в диспансерном наблюдении педиатра, невролога, ортопеда и оториноларинголога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально. Ключевые аспекты включают[3][5]:
- регулярное измерение окружности головы с использованием специальных ростовых таблиц до 6 лет для раннего выявления гидроцефалии;
- скрининг стеноза большого затылочного отверстия с помощью магнитно-резонансной томографии и полисомнографии у младенцев;
- ежегодную аудиологическую оценку до школьного возраста для контроля тугоухости.
Профилактика
Генетическое консультирование является ключевым методом первичной профилактики ахондроплазии. Специалист-генетик разъясняет возможности пренатальной диагностики: неинвазивное тестирование на мутации по крови матери с 9—10 недели беременности, а также ультразвуковые признаки во втором триместре. Проведение консультирования до зачатия или на ранних сроках позволяет информированно подойти к репродуктивному выбору, включая использование методов преимплантационной генетической диагностики при экстракорпоральном оплодотворении[5].
Примечания
Литература
- Savarirayan R., Ireland P., Irving M., et al. International Consensus Statement on the diagnosis, multidisciplinary management and lifelong care of individuals with achondroplasia (англ.) // Nature Reviews Endocrinology. — 2022. — Vol. 18. — P. 173—189. — doi:10.1038/s41574-021-00595-x.
- Григорьева А. В., Бахтеева Н. Х., Норкин И. А. К вопросу об ахондроплазии // Вестник Авиценны. — 2025. — Т. 27, № 3. — С. 744—752. — doi:10.25005/2074-0581-2025-27-3-744-752.
- Вассерман Н. Н., Щагина О. А., Поляков А. В. Результаты использования новой медицинской технологии «Система детекции наиболее частых мутаций гена FGFR3, ответственного за ахондроплазию и гипохондроплазию» в ДНК-диагностике // Медицинская генетика. — 2016. — Т. 15, № 2. — С. 37—41. — doi:10.1234/XXXX-XXXX-2016-2-37-41.
