Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия

Первые случаи ТСАП были описаны в 1952 году португальским неврологом К. Андраде в Северной Португалии, а в Швеции первый случай был зарегистрирован в 1965 году. К 1994 году в Центре изучения амилоидоза в Порту было диагностировано 1233 случая заболевания^[3].

ТСАП классифицируется по стадиям на:

• дооклиническую стадии (стадия 0), когда у пациентов есть мутация и амилоидные отложения, но отсутствуют симптомы;
• раннюю стадию (стадия I);
• умеренную стадию (стадия II);
• на тяжёлую стадию (стадия III)^[3].

В Европе заболеваемость ТСАП значительно варьируется. Крупные эндемичные очаги заболевания зафиксированы в Португалии и Швеции, где болезнь локализуется на ограниченных территориях, имеет чётко прослеживаемую семейную историю и связана с одной преобладающей генетической мутацией. Менее крупные эндемические зоны выявлены на Кипре и Майорке. В остальных регионах Европы преобладают спорадические случаи ТСАП , при этом отсутствует общая генетическая мутация. Распространённость ТСАП в Европе оценивается как минимум в 1 случай на 100 000 населения. Наибольшая популяция пациентов с ТСАП , вызванным мутацией Val30Met, сосредоточена в Северной Португалии, где заболеваемость достигает 1 случая на 538 человек. В США частота ТСАП составляет 1 случай на 100 000 населения. Глобальная распространённость ТСАП остаётся неизвестной^[3].

ТСАП наследуется по аутосомнодоминантному типу и развивается вследствие мутаций гена, кодирующего белок транстиретин, расположенного на 18й хромосоме и состоящего из 4 экзонов. Заболевание характеризуется как генотипической, так и фенотипической гетерогенностью. Описано около 120 различных мутаций или делеций в гене транстиретина, большинство из которых являются амилоидогенными, тогда как менее 10 считаются непатогенными. Наиболее распространённой мутацией является Val30Met, при которой происходит замена валина на метионин в положении 30. Эта мутация составляет около 50 % всех известных мутаций гена транстиретина и является единственной, идентифицированной в эндемичных регионах, таких как Кипр и Майорка. В неэндемичных странах, к которым относятся Франция, Италия и Германия, наблюдается значительная генетическая гетерогенность. Некоторые мутации, такие как Val122Ile, Ile68Leu, Thr60Ala и Leu111Met, преимущественно ассоциированы с кардиомиопатией, тогда как другие, например Val30Met, чаще связаны с полинейропатией. Однако оба типа проявлений могут встречаться в различных соотношениях у одного пациента^[3].

В основе патогенеза ТСАП лежит сам белок транстиретин. Он присутствует в сыворотке крови и спинномозговой жидкости у здоровых людей. Транстиретин синтезируется в печени, сосудистом сплетении головного мозга, а также в пигментном эпителии сетчатки и цилиарного тела глаза. Этот белок имеет тетрамерную структуру, состоящую из четырёх идентичных субъединиц, с общей молекулярной массой 55 кДа. Каждая субъединица включает 127 аминокислот, организованных в восемь антипараллельных β-слоёв. В центре тетрамера находится канал, содержащий два сайта связывания тироксина, только один из которых занят в физиологических условиях. Зрелый белок формируется после отщепления сигнальной последовательности из 20 аминокислот^[4].

ТСАП представляет собой заболевание, связанное с нарушением фолдинга белка, которое характеризуется преимущественно снижением стабильности тетрамеров транстиретина и их повышенной диссоциацией на мономеры. Это приводит к склонности транстиретиновых фибрилл к неправильному сворачиванию, аномальной агрегации и последующему внеклеточному отложению, что характерно и для других системных амилоидозов. Накопление амилоидных отложений в различных тканях в конечном итоге вызывает прогрессирующую полиорганную дисфункцию^[5].

Накопление амилоидных отложений в эндоневрии и кровеносных сосудах эндоневрия является основной причиной повреждения нервов. Тип вовлечённых нервных волокон может варьироваться в зависимости от возраста начала заболевания. При ранних формах преимущественно повреждаются мелкие нервные волокна, тогда как при поздних формах чаще страдают крупные волокна, с относительной сохранностью мелких волокон^[5].

Кроме того, амилоидные отложения затрагивают ганглии задних корешков и симпатические ганглии, с различным влиянием в зависимости от возраста начала заболевания. При ранних формах потеря нейронов более выражена в симпатических ганглиях, чем в ганглиях задних корешков, тогда как при поздних формах наблюдается обратная картина^[5].

Поражение нервной системы

У пациентов с мутацией ТСАП описаны различные нейропатические фенотипы. При раннем начале заболевания сначала поражаются мелкие нервные волокна, что приводит к типичной нейропатии малых волокон с дисфункцией вегетативной нервной системы. По мере прогрессирования заболевания вовлекаются крупные волокна, что проявляется нарушением всех видов чувствительности и моторными нарушениями. При позднем начале заболевания преобладает поражение крупных миелинизированных волокон, что приводит к потере чувствительности, ранней мышечной атрофии, слабости и нарушению походки. Нейропатия тонких волокон характеризуется нейропатической болью, нарушением болевой чувствительности при сохранении тактильной чувствительности и проприоцепции. Нейропатия толстых волокон при ТСАП проявляется быстро прогрессирующей сенсомоторной аксональной нейропатией, которая приводит к тяжёлой инвалидизации^[5].

Нарушения функций вегетативной нервной системы симптомы включают ортостатическую гипотензию, снижение потоотделения, эректильную дисфункцию, сухость глаз и рта, нарушения мочеиспускания и желудочнокишечной моторики. При позднем начале заболевания нарушения могут быть слабо выраженными и оставаться незамеченными^[5].

Лептоменингеальный амилоидоз является редким проявлением ТСАП. Проявления включают ишемические инсульты, геморрагические инсульты, когнитивные нарушения, атаксию и эпилепсию^[5].

Карпальный туннельный синдром (КТС)

КТС является ранним, хотя и неспецифическим проявлением ТСАП. У двух третей пациентов с ТСАП наблюдается КТС, который может предшествовать диагнозу на 10 лет. Амилоидные отложения обнаруживаются в тканях при хирургическом лечении КТС , что делает этот синдром важным диагностическим маркером, особенно при двустороннем поражении, раннем начале и отсутствии факторов риска^[5].

Стеноз поясничного канала

Стеноз поясничного канала, вызванный утолщением жёлтой связки, может быть ранним проявлением ТСАП. Амилоидные отложения обнаруживаются у пациентов, перенёсших ортопедические операции, что делает этот симптом подозрительным в отношении амилоидоза^[5].

Миопатия

Миопатия, хотя и редко, может быть проявлением ТСАП из-за накопления амилоида в мышцах^[5].

Поражение сердца

Тяжёлое поражение сердца чаще встречается при позднем начале заболевания и связано с повышенным риском смертности. Амилоидное накопление приводит к утолщению стенок желудочков и предсердий, что вызывает рестриктивную кардиомиопатию и сердечную недостаточность. Поражение клапанов сердца также распространено^[5].

Поражение глаз

У 10 % пациентов с ТСАП наблюдается поражение глаз (помутнение стекловидного тела, глаукома, аномалия сосудов конъюнктивы и кератоконъюнктивит). Характерным признаком является «зубчатый зрачок»^[5].

Поражение почек

Инфильтративная амилоидная нефропатия вызывает нефротический синдром и прогрессирующую почечную недостаточность. Поражение почек чаще встречается у пациентов из эндемичных регионов^[5].

Поражение желудочно-кишечного тракта

Симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (диарея, стеаторея и потеря веса) встречаются у 56-69 % пациентов. Реже наблюдается синдром Огилви, при котором отмечается неблагоприятный прогноз. Печёночное поражение проявляется гепатомегалией и повышением уровня щелочной фосфатазы^[5].

Гистологическое исследование

Для подтверждения ТСАП необходимо выявление амилоидных отложений в тканях с помощью биопсии. Биопсия проводится из следующих тканей:

• жировая ткань брюшной стенки;
• почки, кожа, слизистую желудка или прямой кишки;
• ткань икроножного нерва;
• ткани, полученные при операции по поводу КТС;
• ткань слюнной железы.

Чувствительность эндоскопической биопсии слизистой желудочно-кишечного тракта составляет около 85 %, тогда как биопсия икроножного нерва менее чувствительна из-за спорадического и случайного характера отложений амилоида^[6].

Определение изменённого транстиретина в крови

Транстиретин в норме циркулирует в сыворотке или плазме в виде растворимого тетрамерного белка. Нормальная концентрация транстиретин в плазме составляет 20-40 мг/дл (0,20-0,40 мг/мл). После иммунопреципитации с использованием антител к транстиретину изменённый белок может быть обнаружен с помощью масс-спектрометрии. Примерно 90 % выявленных вариантов транстиретина демонстрируют сдвиг массы, соответствующий замене одной аминокислоты^[5].

Генетическое исследование

Хотя масс-пектрометрия позволяет выявить изменённый белок транстиретин, она не определяет конкретное место и тип аминокислотной замены при множественных мутациях гена, кодирующего этот белок. Поэтому обычно требуется секвенирование ДНК. Современные методы анализа позволяют обнаружить более 99 % патогенных мутаций^[6].

Дифференциальная диагностика ТСАП проводится со следующими состояниями:

1. AL-амилоидоз;
2. диабетическая и алкогольная нейропатия;
3. Другие наследственные и приобретённые нейропатии (болезнь Фабри, лепрозная нейропатия, алкоголизм, дефицит витамина B12)^[6].

Медикаментозное лечение включает препараты, стабилизирующие транстиретин. Они предотвращают диссоциацию тетрамеров транстиретина и образование амилоида, эффективно замедляя прогрессирование неврологической симптоматики и кардиомиопатии на ранних стадиях^[3].

Симптоматическое лечение направлено на улучшение качества жизни пациентов:

• для купирования неврологических симптомов применяются обезболивающие препараты и средства для лечения ортостатической гипотензии;
• при кардиологических проявлениях используются диуретики для борьбы с сердечной недостаточностью и имплантация кардиостимулятора при тяжёлых аритмиях;
• при офтальмологических осложнениях, таких как помутнение стекловидного тела или глаукома, могут быть выполнены витрэктомия или трабекулэктомия^[3].

Основным методом лечения является трансплантация печени, которая позволяет снизить концентрацию патологического транстиретина на 95 %. Этот подход эффективен на ранних стадиях заболевания, однако не предотвращает развитие кардиомиопатии. Для пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью из-за амилоидной кардиомиопатии рассматривается комбинированная трансплантация печени и сердца, особенно при мутациях, вызывающих преимущественно кардиальные^[3].

Лечение ТСАП зависит от стадии заболевания:

• на доклинической стадии (стадия 0), когда у пациентов есть мутация и амилоидные отложения, но отсутствуют симптомы, лечение не рекомендовано;
• на ранней стадии (стадия I) основным методом является трансплантация печени, а также назначается медикаментозная терапия для замедления прогрессирования;
• на умеренной стадии (стадия II) трансплантация печени возможна на раннем этапе, эффективность медикаментозной терапии на этой стадии не доказана;
• на тяжёлой стадии (стадия III) лечение преимущественно симптоматическое^[3].

Одним из перспективных методов лечения также являются интерферирующие РНК.

Средняя продолжительность жизни пациентов с наследственным ТСАП после появления клинических симптомов составляет 6-12 лет, причём частой причиной смерти является поражение сердца. Раньше это заболевание считалось неизлечимым, однако в 1990х годах для его лечения была внедрена трансплантация печени, которая стала первым методом, способным замедлить прогрессирование болезни^[7].