В 19 лет Пенн переехал в Нью-Йорк, начав свою кинокарьеру со съёмок в телесериалах. В кино снялся впервые в 1981 году в картине «Отбой» («Кадеты») (Taps), где вместе с ним играли Том Круз и Тимоти Хаттон. Получил известность после исполнения роли в комедии «Быстрые перемены в школе Риджмонт-Хай» (Fast Times at Ridgemont High, 1982). Ещё большую популярность он приобрёл, сыграв роли в фильмах «Плохие мальчишки» (Bad Boys, 1983) и «Агенты Сокол и Снеговик» (The Falcon and the Snowman, 1985), в последнем вновь сыграл вместе с Т. Хаттоном.
В 1985 году внимание СМИ привлекла его женитьба на поп-певице Мадонне. С ней он сыграл в «Шанхайском сюрпризе», который считается одним из его самых неудачных фильмов. В 1989 году их брак распался.
Пенн начал отношения с австралийской актрисой Лейлой Джордж в 2016 году[13]. Они поженились 30 июля 2020 года[14], накануне 60-летия Шона[12]. Лейла подала на развод 15 октября 2021 года[15]. Их развод был окончательно оформлен 22 апреля 2022 года[16].
18 октября 2002 года Пенн заплатил 56 000 долларов за публикацию открытого письма Джорджу Бушу в газете The Washington Post[17]. В письме, опубликованном на правах рекламы, Пенн подверг критике американскую политику в отношении Ирака. В декабре 2002 года Пенн посетил Ирак. В ходе трёхдневного визита он посетил госпиталь Багдада, где находились дети — жертвы американских санкций[уточнить] против Ирака, встретился с вице-премьером Тариком Азизом и министром здравоохранения.
В июне 2005 года Пенн посетил Иран в качестве корреспондента газеты San Francisco Chronicle, где встретился с иранскими деятелями культуры в Музее кинематографии Тегерана[18]. Пенн подготовил репортаж о ходе президентских выборов и иранской ядерной программе, посетил мечеть и Тегеранский университет, встретился с сыном бывшего президента Ирана Рафсанджани.
Пенн на антивоенном митинге в Вашингтоне, 27 января 2007 года
Будучи критиком администрации президента Буша-младшего, он интересовался разделявшими его мнение латиноамериканскими движениями и лидерами. В октябре 2008 года Пенн посетил Кубу и взял интервью у Рауля Кастро. Он также высоко ценил президента Венесуэлы Уго Чавеса.
В период с сентября по октябрь 2011 года Шон Пенн совершил тур по странам «арабской весны». В частности, он посетил Египет и Ливию, где заявил, что восхищается смелостью восставших[19].
Скажу по секрету: Шон Пенн может вести себя как настоящий ублюдок, если ему не нравится, как вы работаете.
2 октября 2015 года Шон Пенн для записи интервью провёл встречу с мексиканским наркобароном, одним из самых разыскиваемых преступников мира, находившимся в то время в бегах, главой картеля «Синалоа» Хоакином Гусманом Лоэра, известным по прозвищу Эль Чапо[21]. Интервью было опубликовано в журнале Rolling Stone в январе 2016 года, уже после задержания наркобарона[22]. Актёр заявил, что цель этой встречи заключалась в том, чтобы внести вклад в обсуждение политики борьбы с наркотиками[23]. За встречу с Эль Чапо Шон Пенн подвергся критике со стороны экс-главы аппарата белого дома Дениса Макдоноу и сенатора-республиканца Марко Рубио[21]. Отвечая на критику, актёр заявил, что он взял интервью, о котором «мечтают все журналисты мира» и ему просто-напросто завидуют[23]. Он также подчеркнул, что власти Мексики чувствовали себя униженными из-за того, что кто-то нашёл Эль Чапо раньше них[24]. Информационное агентство АР со ссылкой на свои источники заявило, что встреча Пенна с Гусманом вывела мексиканские власти на след наркобарона и способствовала его поимке[25]. Актёр заявил, что информация о том, что его интервью помогло схватить Эль Чапо, не соответствует действительности[23]. Он аргументировал это тем, что встреча произошла за несколько месяцев до поимки наркобарона и не в том месте, где его схватили[23]. В итоге Пенн заявил, что ему не удалось достичь своей цели, он назвал свою статью «провалом» и сообщил, что сожалеет о встрече с мексиканским наркобароном[26][24].
Орден «За заслуги» III степени (23 августа2022 года, Украина) — за значительные личные заслуги в укреплении межгосударственного сотрудничества, поддержку государственного суверенитета и территориальной целостности Украины, весомый вклад в популяризацию Украинского государства в мире[28].