Джордж Арлисс родился в Лондоне, Англия, при крещении был назван Аугустус Джордж Эндрюс, но чаще всего его указывали как Джордж Аугустус Эндрюс, а родственники называли его дядя Гас. Арлисс обучался в школе Хэрроу, потом он стал работать в издательстве отца, но в восемнадцать лет бросил работу, ради карьеры. Свою актёрскую карьеру он начал на сцене одного провинциального английского городка в 1887 году. К 1900 году Арлисс уже играл второстепенные роли в лондонском театре Уэст-Энд. В 1901 году он отправился в турне с труппой миссис Патрик Кэмпбелл, намереваясь остаться в США на протяжении всего турне. Арлисс остался на двадцать лет, и, в конце концов, стал звездой в пьесе «Дьявол» 1908 года. Продюсер Джордж Тайлер в 1911 году попросил Луи Наполеона Паркера написать пьесу специально для Арлисса, так появилась пьеса «Дизраэли» про британского премьер-министра, с которой актёр гастролировал в течение пяти лет.
Джордж Арлисс в роли Бенджамина Дизраэли, на театральной афише, 1911 год
Свою карьеру в кино он начал с фильма «Дьявол» (1921), за ним следует «Дизраэли» и четыре других немых фильма. На сегодняшний день сохранились лишь некоторые из его немых картин, такие как «Дьявол», «$20 в неделю», «Зелёная богиня», основанная на хитовой пьесе, в которой он играл главную роль. В возрасте 61 года Арлисс успешно переделал фильм «Дизраэли» в звуковой (и выиграл «Оскар» за лучшую мужскую роль).
По контракту, заключенному с «Warner Bros.», Арлисс снялся в 10 звуковых фильмах, благодаря которым он и стал знаменитым, а также дали ему много творческих возможностей. Любопытно, что его кастинги актёров и переписывание сценариев были привилегией, предоставленной ему студией, которые даже не значились в его контракте. В одном из этих фильмов, «Человек, который играл Бога» (1932), ведущую главную роль играла Бетт Дейвис. До конца жизни Дейвис говорила, что Арлисс лично настоял на её кандидатуре, чтобы дать ей возможность раскрыться и показать свои возможности. Она так же снялась в его фильме «Работяга» (1933).
Арлисс, как производственная единица «Warner Bros.», успел поработать как в кадре, так и за кадром. Его помощница, Мод Хоуэлл, вскоре стала помощницей продюсера, и в то время, была одной из немногих женщин-руководителей в Голливуде. После работы над первыми тремя фильмами Арлисс утвердил непримечательного продюсера Джона Г. Адольфи на должность режиссёра всех его последующих фильмов. Вскоре Адольфи стал успешным режиссёром, а его фильмы с Арлиссом имели финансовый успех. Арлисс предпочитал работать с одними актёрами из фильма в фильм, таких как Иван Симпсон (который так же был скульптором) и Чарльз Эванс. Но Арлисс так же приложил большие усилия и помог раскрыться и другим актёрам, Джеймс Кэгни, Рэндольф Скотт и Дик Пауэлл. И, несмотря на его большое участие в планировании и производстве своих фильмов, Арлисс также и сам снимался.
Арлисс тесно сотрудничал с исполнительным продюсером студии «Warner Bros.» Дэррилом Ф. Зануком, и поэтому покинул студию, когда в 1933 году Занук ушёл в отставку. После чего Арлисс начал делать фильмы в новой фирме Занука «20th Century Pictures», что побудило «Warner Bros.», жаловаться киноакадемии, что Занук «украл у них Звезду».
Среди работ Арлисса в первую очередь запоминается его остроумная серия исторических биографий, таких как «Александр Гамильтон» (1931), «Вольтер» (1933), «Дом Ротшильдов», «Железный герцог» (1934) и «Кардинал Ришельё» (1935). Не менее запоминающимися остаются комедии «Миллионер», «Успешные бедствия», «Работяга» и «Последний джентльмен».
Джордж Арлисс был женат на Флоренс Арлисс (1871—1950). Их брак продлился с 16 сентября 1899 г. до самой его смерти. Детей у них не было, но некоторые справочные издания ошибочно называют их сыном Лесли Арлисса режиссёра-постановщика студии «Gainsborough Pictures». Джордж и Фло Арлисс часто появлялись вместе как на сцене, так и в кино (в немых и звуковых фильмах), и почти всегда играли супругов. Но если Фло не подходила для роли, Арлисс заменял её другими актрисами, кроме того, она сама отклоняла многие роли, предлагаемые ей Арлиссом.
Арлиссу было почти 70, когда он закончил работать над фильмом «Доктор Шин» в 1937 году. Он и Фло вернулись в Америку, в конце того же года, чтобы навестить старых друзей, среди которых был знаменитый астроном Эдвин Хаббл. В январе 1938 г. продюсер и режиссёр Сесиль Б. де Милль организовал, чтобы Арлисс повторно сыграл свою роль Дизраэли в эфире популярного радиошоу «Lux Radio Theatre». Этот случай был объявлен как «новая страница в истории радио». В марте 1938 года Джордж и Фло, появились на этом же радио в адаптации «Человек, который играл бога», а радио-постановка «Кардинал Ришельё» в январе 1939, стала последним их эффектным появлением вместе. Арлисс вернулся в свой дом в Лондоне, в апреле 1939 года, начало Второй мировой войны предотвратило возвращение Арлисса в Америку, на все последующие годы. В сентябре 1941 года Арлисс был вовлечен в скандал, британское правительство обвиняло его в невыполнении их требований о предоставлении банковских счетов, которые имелись у него в США и Канаде. (Аналогичные обвинения были предъявлены актёру-драматургу Ноэлю Кауарду несколько недель спустя.) Оба утверждали о незнании нового закона, но, несмотря на это, были оштрафованы и публично унижены.
Арлисс поселился в Панбурне (Беркшир). Кинорежиссёр Дэррил Ф. Занук пытался вернуть Арлисса в Голливуд, чтобы он сыграл главную роль в фильме «Крысолов» (1942). Но из-за бомбардировкинемецких военно-воздушных сил Арлиссу пришлось остаться в его родном городе.
Он умер в Майда-Хилл (Лондон) от бронхиальной астмы 5 февраля 1946 года в возрасте 77 лет. Флоренс Арлисс пережила своего супруга на 4 года. Похоронен на Лондонском кладбище Всех Святых на Харроу Уилд. На его могиле нет упоминания о его успехе в кинематографе, однако там указано достижение, которым он очень гордился: степень Почетного мастера искусств.
Он был президентом Епископальной Гильдии актёров Америки с 1921 по 1938 год.
8 февраля 1960 года на Голливудской Аллее славы заложили именную звезду Джорджа Арлисса за его вклад в киноиндустрию. Она находится на Голливудском бульваре, её номер — 6648.
В 1934 году британские кинозрители назвали Арлисса своим самым любимым актёром среди мужчин.