Лихорадка неясного генеза

ЛНГ была впервые определена в 1961 году Р. Петерсдорфом и П. Бисоном^[2].

Причинами ЛНГ часто являются распространённые заболевания с атипичным течением. Список причин обширен и разделён на несколько основных категорий^[1][2][3]:

• неинфекционные воспалительные причины:
  • височный артериит (гигантоклеточный артериит);
  • болезнь Стилла у взрослых (ювенильный ревматоидный артрит);
  • системная красная волчанка;
  • узелковый периартериит;
  • микроскопический полиангиит;
  • ревматоидный артрит;
  • антифосфолипидный синдром;
  • подагра;
  • псевдоподагра;
  • болезнь Бехчета;
  • саркоидоз;
  • синдром Фелти;
  • артериит Такаясу;
  • болезнь Кикучи;
  • синдром PFAPA (периодическая лихорадка, афтозный стоматит, фарингит, шейный лимфаденит).

• инфекционные причины:
  • туберкулёз;
  • Ку-лихорадка;
  • бруцеллёз;
  • ВИЧ-инфекция;
  • абдоминальные и тазовые абсцессы;
  • болезнь кошачьих царапин;
  • вирус Эпштейна — Барр;
  • цитомегаловирус;
  • брюшной тиф;
  • токсоплазмоз;
  • внелёгочный туберкулёз.

• органоспецифические инфекции:
  • подострый бактериальный эндокардит;
  • хронический синусит/мастоидит;
  • хронический простатит;
  • диcцит;
  • инфекция сосудистых протезов;
  • болезнь Уиппла;
  • мультицентрическая болезнь Кастлемана;
  • холецистит;
  • венерическая лимфогранулёма;

• клещевые инфекции:
  • бабезиоз;
  • эрлихиоз;
  • анаплазмоз;
  • клещевая возвратная лихорадка;

• прочие инфекции:
  • гистоплазмоз;
  • кокцидиоидомикоз;
  • лептоспироз;
  • висцеральный лейшманиоз;
  • лихорадка от укуса крыс;

• злокачественные и неопластические процессы:
  • лимфома;
  • почечно-клеточный рак;
  • миелопролиферативное заболевание;
  • острый миелоидный лейкоз;
  • множественная миелома;
  • рак молочной железы, печени, поджелудочной железы, толстой кишки;
  • миксома предсердия;
  • метастазы в головной мозг или печень;
  • гистиоцитоз.

• прочие причины:
  • цирроз печени;
  • лекарственная лихорадка;
  • тиреоидит;
  • болезнь Крона;
  • тромбоэмболия лёгочной артерии;
  • гипоталамический синдром;
  • наследственные синдромы периодической лихорадки;
  • циклическая нейтропения.

ЛНГ является полиэтиологичной, но механизм развития у неё единый. Основная роль отводится пирогенным веществам, которые делятся на первичные и вторичные. Первичные пирогены выступают этиологическим фактором, а вторичные являются основным звеном патогенеза, активируясь при контакте с первичными пирогенами в процессе фагоцитоза микроорганизмов, погибших клеток и иммунных комплексов. Свойствами вторичных пирогенов обладают интерлейкин-1, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли^[3].

Гипоталамус является координирующим центром терморегуляции, содержащим центры теплоотдачи в переднем отделе и теплопродукции в заднем отделе. Действие пирогенов на нейроны гипоталамуса реализуется через образование простагландинов: вторичные пирогены активируют фосфолипазу А2, расщепляющую фосфолипиды мембран с образованием арахидоновой кислоты, из которой под влиянием циклооксигеназы синтезируются простагландины Е1 и Е2. Они повышают активность аденилатциклазы, что ведёт к изменению порогов чувствительности нейронов и смещению установочной точки на более высокий уровень. В результате нормальная температура ядра тела воспринимается как пониженная, снижается теплоотдача за счёт сужения сосудов и усиливается теплопродукция, что ведёт к накоплению тепла и повышению температуры тела^[3].

Точная распространённость ЛНГ не определена. Она варьируется в зависимости от этиологии лихорадки, возрастной группы, географического региона, воздействия факторов окружающей среды и иммунного статуса пациента. В развивающихся странах наиболее распространённой причиной ЛНГ является инфекционная этиология, тогда как в развитых странах ЛНГ чаще всего обусловлена неинфекционными воспалительными заболеваниями^[1].

Сбор анамнеза при ЛНГ имеет первостепенное значение для выявления возможной этиологии, будь то инфекционные заболевания, злокачественные новообразования или системные воспалительные процессы. Ключевыми разделами анамнеза являются семейный анамнез, прививочный статус, профессиональная деятельность и путешествия, особенно в течение последнего года. Необходимо оценить характер питания и изменения веса, включая употребление молочных продуктов, а также собрать полный лекарственный анамнез, включая употребление психоактивных веществ. Важное значение имеют сексологический анамнез, контакты с животными и возможные укусы клещей, перенесённые операции, инвазивные процедуры и травмы^[2].

Особое внимание уделяется характеру температурной кривой. Лихорадка с ознобом чаще указывает на инфекционный процесс, в то время как для неинфекционных воспалительных заболеваний озноб менее характерен. Выделяют несколько классических типов лихорадки: волнообразная с подъёмами по вечерам, трёхдневная и четырёхдневная, двухволновая с несколькими пиками в течение суток, а также циклическая с чередованием недельных эпизодов жара и ремиссий^[2].

При подозрении на неинфекционные воспалительные причины важно выявить жалобы на головные боли, зрительные нарушения, симметричные боли и скованность в мышцах шеи, плечевого пояса и бёдер, боли в яичках, летучие боли в суставах, появление сыпи, боли в правой нижней части живота, диарею, узловатые высыпания на голенях. Наличие неврологической патологии в анамнезе также может иметь значение^[2].

При вероятной инфекционной этиологии следует уточнять наличие в анамнезе абдоминальных операций, травм, дивертикулеза, эндоскопических или урологических вмешательств. Важны сведения о контактах с животными и употреблении непастеризованных продуктов, контактах с птицами, кошками, употреблении недостаточно термически обработанного мяса диких животных. Путешествия в определённые географические регионы, купание в пресных водоёмах, пребывание в заражённых грызунами постройках, антисанитарные условия, незащищённые половые контакты, посещение детских учреждений — все это может служить ключом к диагностике^[2].

При подозрении на злокачественные новообразования обращают внимание на безболезненное увеличение лимфоузлов, потерю веса на фоне снижения аппетита, кожный зуд после горячей ванны, появление узловатых высыпаний на голенях^[2].

Среди прочих причин следует учитывать длительную иммобилизацию и поездки (риск тромбоэмболий), злоупотребление алкоголем, а также тщательно анализировать принимаемые лекарственные препараты для исключения лекарственной лихорадки и применение антикоагулянтов, которое может приводить к скрытым кровоизлияниям^[2].

С целью выявления причины ЛНГ проводится комплекс лабораторных исследований, который включает клинический анализ крови, биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ мочи, серологическое исследование крови на вирусы гепатита В и С и ВИЧ, иммунотурбодиметрию (с целью выявления ревматоидного фактора) и иммунофлюоресцентный анализ крови (с целью выявления антинуклеарных антител)^[1].

В некоторых ситуациях может применяться гистологическое исследование биоптатов тканей^[4].

Для диагностики причины развития ЛНГ используются компьютерная томография органов грудной и брюшной полости, эхокардиография, электрокардиография, рентгенография органов грудной клетки^[1].

Дифференциальная диагностика ЛНГ проводится со следующими заболеваниями^[2]:

• острый перикардит;
• аппендицит;
• аспергиллёз;
• болезнь кошачьих царапин;
• целиакия;
• констриктивный перикардит;
• реакция трансплантат против хозяина;
• миокардит.

Единого стандартного протокола ведения пациентов с ЛНГ не существует ввиду многообразия возможных причин. Основной подход заключается в тщательном диагностическом поиске и исключении всех вероятных заболеваний, при этом специфическое лечение начинается только после установления точного диагноза^[1].

Эмпирическая антибиотикотерапия не показана, за исключением случаев нейтропении, поскольку она может отсрочить диагностику скрытых инфекций. Назначение глюкокортикостероидов без подтверждённого диагноза также не рекомендуется, если только нет убедительного клинического подозрения на конкретное ревматологическое заболевание. Однако при ухудшении состояния пациента могут рассматриваться эмпирические терапевтические подходы с использованием противомикробных, противотуберкулёзных препаратов или глюкокортикостероидов. Исключениями, требующими начала лечения даже при неубедительных данных, являются подозрение на эндокардит, скрытый диссеминированный туберкулёз и височный артериит с угрозой потери зрения. Хирургическое лечение требуется редко. При подозрении на лекарственную лихорадку достаточно отменить препарат, после чего температура нормализуется в течение двух дней. Для симптоматического лечения у стабильных пациентов без установленного диагноза могут использоваться нестероидные противовоспалительные препараты^[1].

Прогноз при ЛНГ напрямую зависит от этиологии лихорадки и характера основного заболевания, однако, в целом является благоприятным. Неблагоприятный прогноз отмечается у пожилых пациентов, а также у лиц с диагностированным злокачественным новообразованием^[1].

Пациенты с ЛНГ нуждаются в наблюдении терапевта и инфекциониста. Объём и частота диспансерных обследований определяется индивидуально^[2].

Специфической профилактики не существует. Меры первичной профилактики направлены на предотвращение заболеваний, которые могут проявляться длительной лихорадкой (соблюдение гигиены, вакцинация, безопасный секс, контроль за трансмиссивными инфекциями при путешествиях).