АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Синдром PFAPA

Синдро́м PFAPA (произносится «пэ-эф-а-пэ-а», также синдро́м периоди́ческой лихора́дки, афто́зного стомати́та, фаринги́та и ше́йного лимфадени́та, синдро́м Ма́ршалла от англ. Periodic Fever, Aphtousis stomattis, Pharingitis, cervical Adenitis) — аутовоспалительное заболевание, характеризующееся регулярно повторяющимися эпизодами лихорадки в сочетании с афтозным стоматитом, фарингитом (или тонзиллитом) и шейным лимфаденитом[1]. Заболевание обычно дебютирует в раннем детском возрасте, преимущественно между 2 и 5 годами жизни[2]. Синдром Маршалла относится к группе синдромов периодической лихорадки и считается наиболее распространённым аутовоспалительным заболеванием детского возраста. Его этиология окончательно не установлена, однако предполагается ведущая роль нарушений врождённого иммунитета и цитокиновой регуляции[3][4]. Диагноз основывается преимущественно на клинической картине и исключении других причин периодической лихорадки[1].

Заболевание обычно имеет доброкачественное течение и в большинстве случаев самостоятельно разрешается к подростковому возрасту[2][5]. Лечение может включать глюкокортикоиды, колхицин, циметидин и, реже, тонзиллэктомию[2].

Общие сведения
Синдром PFAPA (лихорадки, афтозного стоматита, фарингита и шейного лимфаденита)
МКБ-11 4A60.1
МКБ-10 R50.8
МКБ-10-КМ K12.0
DiseasesDB 33682

История

Синдром Маршалла был впервые описан в 1987 году американским педиатром Гэри Маршаллом (Gary S. Marshall) и соавторами. Авторы наблюдали группу из 12 детей с регулярно повторяющимися эпизодами лихорадки продолжительностью 3—5 дней, возникавшими с интервалами от нескольких недель до нескольких месяцев. Приступы сопровождались фарингитом, афтозным стоматитом и шейным лимфаденитом, а также рядом неспецифических симптомов, включая озноб, боли в животе и тошноту[1].

Впоследствии для обозначения заболевания был предложен термин PFAPA-синдром — аббревиатура от английских слов Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis («периодическая лихорадка, афтозный стоматит, фарингит и шейный лимфаденит»), отражающих основные клинические проявления заболевания. Во франкоязычной литературе также используется название «синдром Маршалла»[4].

Несмотря на то что первые описания PFAPA-синдрома в России относятся уже к концу 1980-х годов, пристальный интерес к заболеванию со стороны практической медицины начал появляться в начале 2010-х годов[3].

Этиология

Этиология синдрома Маршалла остаётся окончательно не выясненной. Заболевание рассматривается как мультифакториальное аутовоспалительное расстройство, в развитии которого сочетаются генетическая предрасположенность и факторы окружающей среды[3].

Исследования не выявили единственного гена, мутации которого были бы ответственны за развитие синдрома. У пациентов с PFAPA не обнаружено характерных моногенных мутаций, типичных для других наследственных синдромов периодической лихорадки, включая гены MEFV, TNFRSF1A, CARD15 (NOD2) и NLRP3[4].

Несмотря на отсутствие установленного типа наследования, описаны семейные случаи заболевания и семейная кластеризация, что свидетельствует о возможной роли генетических факторов. У родственников пациентов чаще выявляются рецидивирующие эпизоды лихорадки, фарингита и афтозного стоматита, однако закономерности наследования остаются неустановленными[3][4].

В качестве возможных пусковых факторов рассматриваются инфекционные агенты и особенности микробиоты ротоглотки. Обсуждается участие вируса Эпштейна — Барр, герпесвирусов, цитомегаловируса и ряда бактериальных микроорганизмов, однако их причинная роль не доказана. Косвенным подтверждением участия местных факторов иммунитета служит эффективность тонзиллэктомии у части пациентов[4][1].

Патогенез

PFAPA-синдром относится к аутовоспалительным заболеваниям — группе патологических состояний, связанных преимущественно с нарушением механизмов врождённого иммунитета. В отличие от аутоиммунных заболеваний, при которых ведущую роль играют аутоантитела и антиген-специфические Т-лимфоциты, при PFAPA основное значение имеет неконтролируемая активация врождённых воспалительных механизмов[3][4].

Ключевым звеном патогенеза считается дисрегуляция инфламмасом — внутриклеточных мультибелковых комплексов, обеспечивающих распознавание сигналов повреждения и запуск воспалительного ответа. Наибольшее внимание уделяется инфламмасоме NLRP3, участвующей в активации каспазы-1 и образовании активной формы интерлейкина-1β[4][1].

Избыточная продукция интерлейкина-1β приводит к развитию системной воспалительной реакции, сопровождающейся лихорадкой, увеличением лимфатических узлов, воспалением слизистой оболочки ротоглотки и повышением лабораторных маркеров воспаления. Дополнительную роль играют другие провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли α, интерлейкина-6 и интерлейкин-12, а также интерферон-γ[4]

Во время лихорадочных эпизодов выявляются активация Т-хелперов первого типа, изменения миграции лимфоцитов и функциональные нарушения нейтрофилов. Для приступов характерны лимфопения, усиление окислительного стресса и повышение активности клеток врождённого иммунитета[4].

Предполагается, что различные инфекционные или неинфекционные стимулы способны запускать воспалительный каскад у генетически предрасположенных лиц. Однако конкретный механизм возникновения периодичности приступов до настоящего времени не установлен[3].

Эпидемиология

Синдром Маршалла считается наиболее распространённым аутовоспалительным заболеванием из группы синдромов периодической лихорадки у детей. Однако точная распространённость заболевания остаётся неизвестной, поскольку крупные популяционные исследования немногочисленны, а многие случаи, вероятно, остаются недиагностированными[3][4].

Наиболее часто заболевание дебютирует в возрасте от 2 до 5 лет, хотя описаны случаи начала как на первом году жизни, так и во взрослом возрасте[4].

Синдром встречается во всём мире и не связан с определённой этнической принадлежностью, климатической зоной или географическим регионом. Для заболевания также не характерна сезонность возникновения приступов[4][1].

По имеющимся данным, мальчики болеют несколько чаще девочек. В различных исследованиях доля мальчиков среди пациентов составляет от 55 до 75 %[4].

Одним из немногих популяционных исследований, посвящённых распространённости PFAPA-синдрома, стало исследование, проведённое в Норвегии, где ежегодная заболеваемость среди детей младше пяти лет была оценена в 2,3 случая на 10 000 детей. Вместе с тем предполагается, что реальная распространённость заболевания может быть выше вследствие недостаточной осведомлённости о синдроме и трудностей диагностики[4].

Диагностика

Постановка диагноза основывается на клинических критериях и исключении других возможных причин периодической лихорадки[1].

Клиническая картина

Для синдрома Маршалла характерно рецидивирующее течение с периодическими приступами лихорадки, возникающими через относительно регулярные интервалы времени. Заболевание обычно дебютирует в возрасте до 5 лет. Продолжительность межприступных периодов может варьировать от нескольких недель до нескольких месяцев, однако у конкретного пациента интервалы между эпизодами нередко остаются относительно постоянными[1][3].

Приступ обычно начинается внезапно с повышения температуры тела до 39—41 °C. Фебрильные эпизоды, как правило, длятся 3—6 дней и повторяются каждые 21—28 дней. Могут плохо поддаваться действию жаропонижающих средств. В начале эпизода возможны общая слабость, повышенная утомляемость, раздражительность и озноб[1][2].

Основными клиническими проявлениями заболевания являются фарингит или тонзиллит, шейный лимфаденит и афтозный стоматит. Фарингит и тонзиллит наблюдаются у большинства пациентов и сопровождаются болью в горле, гиперемией миндалин и слизистой оболочки глотки. Шейный лимфаденит проявляется увеличением и болезненностью шейных лимфатических узлов. Афтозный стоматит развивается примерно у половины пациентов и характеризуется появлением болезненных язвочек на слизистой оболочке полости рта[1][2].

Помимо основных симптомов могут наблюдаться головная боль, боли в животе, тошнота, артралгии, миалгии и общее недомогание. При этом для синдрома Маршалла обычно не характерны выраженные катаральные симптомы, такие как насморк или кашель, что отличает его от многих инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей[2][5].

Характерной особенностью заболевания является полное исчезновение симптомов между приступами. В межприступный период дети чувствуют себя здоровыми[2], имеют нормальные показатели физического и психомоторного развития, а лабораторные признаки воспаления отсутствуют. После завершения эпизода лихорадки увеличенные лимфатические узлы уменьшаются в размерах, а показатели воспалительной активности быстро нормализуются[1][4].

У большинства пациентов частота приступов постепенно уменьшается с возрастом, а заболевание самостоятельно разрешается к подростковому возрасту[1][3].

Лабораторные исследования

Специфических лабораторных маркеров синдрома Маршалла не существует. Лабораторные исследования используются преимущественно для подтверждения наличия воспалительного процесса во время приступа и исключения других заболеваний. В период лихорадочного эпизода в клиническом анализе крови обычно выявляются лейкоцитоз и нейтрофилёз. Одновременно отмечается повышение показателей острой фазы воспаления, включая скорость оседания эритроцитов и концентрации С-реактивного белка[1][4].

Во время приступов также может наблюдаться увеличение концентрации сывороточного амилоида А, который рассматривается как один из наиболее информативных маркеров активности аутовоспалительного процесса. Дополнительную диагностическую ценность могут иметь кальций-связывающие белки S100A8/A9 и S100A12, концентрации которых повышаются в остром периоде заболевания[4].

У части пациентов выявляется умеренное повышение концентрации иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM при нормальной концентрации IgD. Описано также изолированное повышение уровня IgA[1][4].

Характерной особенностью синдрома является нормализация лабораторных показателей после завершения приступа[5].

Вирусологические и бактериологические исследования не выявляют специфических изменений и обычно используются для исключения инфекционных заболеваний[1][2].

Диагностические критерии

Наиболее широко используются диагностические критерии, предложенные Гэри Маршаллом и впоследствии модифицированные Кеннетом Томасом в 1999 году[5]:

  • периодические эпизоды лихорадки с дебютом заболевания в возрасте до 5 лет;
  • наличие хотя бы одного из следующих симптомов во время приступа:
    • афтозный стоматит;
    • шейный лимфаденит;
    • фарингит или тонзиллит;
  • отсутствие циклической нейтропении;
  • полное отсутствие симптомов между приступами;
  • нормальные физическое и нервно-психическое развитие ребёнка.

В 2019 году на основании данных международного регистра Eurofever/PRINTO были предложены обновлённые классификационные критерии PFAPA-синдрома. Для классификации заболевания необходимо наличие не менее 7 из 8 следующих признаков[5]:

  • наличие фаринготонзиллита;
  • наличие шейного лимфаденита;
  • наличие периодичности приступов;
  • продолжительность приступов от 3 до 6 дней;
  • отсутствие диареи;
  • отсутствие боли в грудной клетке;
  • отсутствие кожной сыпи;
  • отсутствие артрита.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика синдрома Маршалла проводится со следующими заболеваниями:

Осложнения

Основные неблагоприятные последствия заболевания связаны с его рецидивирующим течением и влиянием на качество жизни пациента и его семьи. Частые эпизоды лихорадки могут приводить к пропускам занятий в детском саду или школе, ограничению социальной активности ребёнка и временному снижению повседневной активности. Повторяющиеся приступы заболевания и длительный диагностический поиск нередко становятся причиной выраженной психологической нагрузки на членов семьи, связанной с беспокойством о состоянии ребёнка и необходимостью регулярного медицинского наблюдения[5].

Лечение

Согласно согласованному плану лечения, разработанному группой Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance (CARRA) в 2020 году, применяются четыре основные терапевтические стратегии[3]:

  • симптоматическая терапия антипиретиками;
  • купирование приступов глюкокортикостероидами;
  • профилактическое лечение колхицином;
  • тонзиллэктомия (с аденоидотомией или без неё).

Медикаментозное лечение

Наиболее эффективным методом купирования приступов считается применение глюкокортикостероидов, прежде всего преднизолона или бетаметазона. При назначении в начале лихорадочного эпизода они способны привести к быстрому улучшению состояния или полному прекращению симптомов в течение нескольких часов. Недостатком глюкокортикостероидной терапии является то, что она не предотвращает развитие последующих приступов. Кроме того, у 25—50 % пациентов после применения кортикостероидов отмечается сокращение интервалов между эпизодами заболевания[3][2].

Для уменьшения температуры тела могут использоваться антипиретики и нестероидные противовоспалительные препараты[3][2].

Колхицин рассматривается как препарат второй линии для профилактики приступов[3].

У пациентов с тяжёлым или резистентным течением заболевания описано успешное применение ингибиторов интерлейкина-1, включая анакинру и канакинумаб, однако опыт их использования остаётся ограниченным[3][2].

Хирургическое лечение

Хирургическим методом лечения является тонзиллэктомия, выполняемая как самостоятельно, так и в сочетании с аденоидотомией. У значительной части пациентов после операции наблюдается полное прекращение или существенное уменьшение частоты приступов. Тонзиллэктомия обычно рассматривается при тяжёлом течении заболевания, частых приступах или недостаточной эффективности консервативной терапии[1][3].

Прогноз

Прогноз при синдроме Маршалла в большинстве случаев благоприятный. Заболевание относится к доброкачественным аутовоспалительным синдромам и не сопровождается развитием необратимых поражений органов или жизнеугрожающих осложнений[2][5].

У большинства пациентов с течением времени приступы становятся менее выраженными, их продолжительность сокращается, а интервалы между эпизодами постепенно увеличиваются. Во многих случаях заболевание самостоятельно разрешается через несколько лет после дебюта, обычно в детском или подростковом возрасте[2][5]. По данным различных наблюдений, спонтанное исчезновение клинических проявлений нередко происходит через 4—8 лет от начала заболевания[1].

Диспансерное наблюдение

Наблюдение у врача-педиатра и врача-ревматолога.

Профилактика

Специфические меры профилактики синдрома Маршалла не разработаны, поскольку этиология заболевания окончательно не установлена. В связи с этим возможность предотвращения развития заболевания в настоящее время отсутствует. Профилактические мероприятия у пациентов с установленным диагнозом направлены на снижение частоты и выраженности приступов, своевременное их купирование и предупреждение необоснованного назначения антибактериальной терапии[5].

Важную роль играет информирование родителей и пациентов о доброкачественном характере заболевания. Рекомендуется ведение дневника приступов с регистрацией их частоты, продолжительности и сопутствующих симптомов, что позволяет оценивать течение заболевания и эффективность проводимой терапии[5].

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Бурлуцкая А. В., Статова А. В., Триль В. Е., и др. Синдром Маршалла: клинический случай // Кубанский научный медицинский вестник. — 2024. — № 1. — doi:10.25207/1608-6228-2024-31-1-88-98.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Amarilyo G. PFAPA-синдром. Справочник MSD. MSD Manuals (ноябрь 2025). Дата обращения: 31 мая 2026.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Лутфуллин И. Я., Салугина С. О., Даминова М. А., Газизов И. М. Современный взгляд на проблему PFAPA-синдрома (синдром Маршалла) у детей (клиническое наблюдение) // Вестник современной клинической медицины : Журнал. — 2021. — Т. 14, № 4. — С. 78—84.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Кузнецова С. А., Зрячкин Н. И., Царева Ю. А., и др. PFAPA-синдром: современная парадигма и описание клинического случая // Альманах клинической медицины. — 2018. — № 2.
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Ряхина А. Д. Синдром Маршалла - симптомы и лечение. ПроБолезни. ПроБолезни (3 апреля 2026). Дата обращения: 31 мая 2026.
  6. ↑ Лыткина К. А., Ильина Е. Ю. Дебют синдрома Маршалла во взрослом возрасте // РМЖ. — 2017. — № 7. — С. 485—487.

Литература

Категории