Гистиоцитозы

Согласно современной классификации гистиоцитозы подразделяются на следующие группы^[2]:

Основная статья: Лангергансоклеточный гистиоцитоз

• Эпидемиология

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса встречается с частотой 3—10 случаев на 1 млн детского населения в год. Соотношение мальчиков и девочек составляет 2:1. Пик заболеваемости — ранний детский возраст. Частота встречаемости ГКЛ у взрослых примерно 1:1 000 000, средний возраст больных — 46 лет^[3][4].

• Патогенез

Происхождение патологических клеток при ГКЛ остаётся неизвестным. Согласно актуальной биологической модели, развитие ГКЛ связано с нарушением миелоидной дифференцировки клеток-предшественниц, которое происходит под влиянием соматических онкогенных мутаций, активирующих сигнальный путь MAPK (митоген-активированная протеинкиназа). Уровень, на котором возникает такая мутация, определяет клиническую форму и степень распространённости заболевания. Мутация на уровне мультипотентных стволовых клеток-предшественниц приводит к диссеминированному процессу с вовлечением множества органов и тканей, тогда как мутация в резидентных клетках ограниченного очага вызывает локальный ГКЛ. Патологические клетки ГКЛ активно взаимодействуют с Т-лимфоцитами, что стимулирует выработку широкого спектра цитокинов и хемокинов. Эти вещества способствуют формированию воспалительного микроокружения в очаге поражения, включающего эозинофилы, макрофаги и гигантские многоядерные остеокласт-подобные клетки^[5].

• Клиническая картина

Клиническая картина заболевания отличается значительной гетерогенностью и в первую очередь зависит от распространённости патологического процесса, а также от локализации инфильтрации в различных органах и тканях. Выраженное разнообразие клинических проявлений стало причиной выделения в XX веке различных форм ГКЛ как самостоятельных нозологических единиц (например, болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена, болезнь Леттерера—Сиве и др.). Наиболее часто наблюдается поражение костной системы, центральной нервной системы (ЦНС) , лёгких, кожи и слизистых оболочек. В зависимости от степени распространённости заболевания выделяют односистемную (с вовлечением одной системы органов) и мультисистемную (с поражением нескольких органов или систем) формы^[5].

Дифференциальная патологическая диагностика с недетерминированным гистиоцитозом (НГ) основывается на отсутствии экспрессии CD207 при этом заболевании. НГ является крайне редкой патологией, которая имеет схожую клиническую картину и может сопровождаться мутациями в гене BRAF^[2].

Основная статья: Болезнь Эрдгейма-Честера

• Эпидемиология

БЭЧ чаще всего диагностируется у пациентов среднего возраста (медиана возраста составляет 53 года), тогда как у детей это заболевание встречается крайне редко. Данные о распространённости БЭЧ в популяции отсутствуют. Соотношение встречаемости у женщин и мужчин составляет 3 к 1^[2][6].

• Патогенез

Более половины пациентов с БЭЧ имеют мутацию гена BRAF в поражённых тканях и циркулирующих моноцитах, которая вызывает замену глутаминовой кислоты на валин в позиции 600 белка BRAF V600E. При БЭЧ патологические гистиоциты постепенно накапливаются в различных органах и тканях, что со временем приводит к развитию разнообразных симптомов, включая полиорганную недостаточность. Хроническое неконтролируемое воспаление играет ключевую роль в патогенезе заболевания. Предполагается, что воспаление возникает как реакция иммунной системы на неизученные механизмы развития болезни, но не является её первоначальной причиной^[6].

• Клиническая картина

Поражение скелета наблюдается более чем у 95 % пациентов с БЭЧ. Двусторонний симметричный кортикальный остеосклероз диафизарных и метафизарных областей является высокоспецифичным признаком БЭЧ. Поражение сердечно-сосудистой системы часто остаётся недооценённым и встречается как минимум у 50 % пациентов. У одной трети пациентов развивается фиброз забрюшинной клетчатки, особенно вокруг почек и мочеточников. Вовлечение ЦНС, несахарный диабет и/или экзофтальм наблюдаются у 20-30 % пациентов. Кожные проявления чаще всего представлены ксантелазмами, которые обычно локализуются на веках или в периорбитальной области^[2].

• Ксантогранулемные

Ювенильная ксантогранулёма (ЮКГ) является наиболее распространённым заболеванием среди нелангергансоклеточных гистиоцитозов. Это доброкачественное заболевание, при котором появляются один, несколько или, реже, множественные красные или жёлтые узелки диаметром 0,5-1,0 см, которые обычно спонтанно регрессируют в течение нескольких месяцев или лет. Большинство поражений возникают в первые годы жизни^[2].

Взрослая ксантогранулёма обычно представлена одиночным и стойким поражением^[2].

Солитарная ретикулогистиоцитома представляет собой ксантогранулему, в которой преобладают онкоцитарные макрофаги и гигантские клетки с «матовым стеклом». Гистологически ЮКГ/ВКГ/СРГ выглядят как чётко очерченные дермальные или дермо-гиподермальные узелки, не затрагивающие эпидермис. Зрелые поражения содержат пенистые клетки, гигантские клетки инородных тел, клетки Тутона, а также макрофаги, лимфоциты и эозинофилы. В старых, регрессирующих поражениях наблюдается пролиферация фибробластов и фиброз, которые замещают часть инфильтрата^[2].

Доброкачественный цефалический гистиоцитоз (ДЦГ) представляет собой самокупирующееся высыпание, возникающее в первые 3 года жизни, обычно ограниченное областью головы и шеи. Поражения состоят из красных или жёлтых папул. ДЦГ имеет сходство с генерализованным эруптивным гистиоцитозом (ГЭГ) и прогрессирующим узловатым гистиоцитозом (ПУГ).

ГЭГ характеризуется наличием множественных телесного или красного цвета макул и папул, которые появляются группами, преимущественно у взрослых. По мнению некоторых авторов, ГЭГ может представлять начальную стадию различных макрофагальных нарушений, таких как ЮКГ и ПУГ. ГЭГ необходимо дифференцировать от эруптивных гистиоцитом, связанных с гиперлипидемией^[2].

ПУГ — это редкое заболевание, поражающее пожилых пациентов. У пациентов обычно наблюдаются сотни поражений двух типов: поверхностные ксантоматозные папулы или узелки диаметром 2-10 мм и более глубокие крупные фиброзные узлы. Возможно поражение конъюнктивы, полости рта или гортани. Регресс поражений происходит редко и только через много лет^[2].

• Нексантогранулемные 

Кожные проявления болезни Розаи-Дорфмана (БРД) обычно единичны, но в редких случаях могут быть диссеминированными или указывать на системный характер заболевания.

Некробиотическая ксантогранулёма — редкое заболевание, обычно ассоциированное с парапротеинемией, характеризующееся крупными, часто жёлтыми, уплотнёнными бляшками, сопровождающимися атрофией, телеангиэктазиями и иногда изъязвлениями. Наиболее частые локализации — периорбитальная область и грудная клетка. Системные проявления включают кардиомиопатию и опухоли кроветворной системы. У большинства пациентов наблюдается моноклональная гаммапатия, иногда связанная с множественной миеломой^[2].

Мультицентрическая ретикулогистиоцитома (МЦР) обычно поражает женщин в возрасте 50-60 лет, с распространённым поражением кожи и деструктивным артритом. Поражения представлены папулами, узелками или опухолями, преимущественно на конечностях. Папулы в виде «коралловых бус» являются патогномоничным признаком МЦР. Примерно у половины пациентов узелки также присутствуют на слизистой оболочке полости рта или носа. Полиартрит наблюдается почти всегда и может приводить к разрушению суставов кистей. МЦР может быть ассоциирована с различными злокачественными или аутоиммунными заболеваниями. Заболевание имеет волнообразное течение. Характерной гистологической особенностью является наличие многоядерных гигантских клеток и онкоцитарных макрофагов с эозинофильной, мелкозернистой цитоплазмой^[2].

Болезнь БРД, также известная как синусовый гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией, представляет собой редкий вариант гистиоцитоза, характеризующийся накоплением активированных гистиоцитов в различных тканях. Заболевание встречается во всех возрастных группах — от детей раннего возраста до пожилых людей старше 70 лет, при этом средний возраст пациентов составляет около 20 лет. Частота заболевания оценивается как 1:200 000, с преобладанием у мужчин (соотношение м: ж — 1,4)^[7].

• Этиология

Этиология БРД до конца не изучена. Показано, что гистиоциты не имеют клональности, а их пролиферация носит реактивный характер. Однако в последние годы обнаружены мутации в генах NRAS, KRAS, MAP2K1, ARAF и BRAF, что может свидетельствовать о клональности и неопластической природе процесса в некоторых случаях БРД^[7].

• Клиническая картина

Клинические проявления БРД разнообразны и зависят от локализации поражения. Заболевание может проявляться увеличением одного или нескольких лимфатических узлов, образованием патологических масс в носоглотке, мягкотканными образованиями в коже, поражением центральной нервной системы, орбиты, паренхиматозных органов, а также литическими изменениями костей. Очаги могут быть единичными или множественными, сочетаясь в различных комбинациях. Наиболее частая локализация поражения — шейные лимфатические узлы (около 40 % случаев). Они увеличиваются до 3-5 см в диаметре, имеют шаровидную форму, безболезненны, симметричны и не спаяны между собой^[7].

Экстранодальное поражение при спорадической БРД наблюдается в 43 % случаев. При поражении носоглотки клиническая картина может напоминать аденоидит или синусит, но без признаков воспалительных явлений. Поражение ЦНС чаще затрагивает твёрдую мозговую оболочку. Возможно многоочаговое поражение, а также интра- и экстрадуральные изменения в спинномозговом канале. Кожные проявления включают плотные округлые инфильтраты в коже и подкожной клетчатке, а также безболезненные папулы и бляшки на поверхности кожи. Поражение костей может сопровождаться болевым синдромом, припухлостью или отёком в поражённой области. Другие органы, которые могут быть вовлечены в процесс, включают почки, лёгкие, молочные железы, печень, селезёнку, орбиты, яички, сердце, крупные сосуды, надпочечники, поджелудочную железу и другие отделы желудочно-кишечного тракта^[2][7].

Эта группа включает заболевания, ранее описываемые как злокачественные гистиоцитозы, а в последнее время диагностируемые как гистиоцитарные саркомы, саркомы из неопределённых клеток, саркомы из клеток Лангерганса^[2].

• Первичные злокачественные гистиоцитозы

Злокачественные гистиоцитозы (ЗГ) представляют собой опухоли с анапластической процессом. Диагноз основывается на фенотипическом анализе, исключающем другие опухоли и подтверждающем экспрессию как минимум двух из следующих гистиоцитарных/дендритноклеточных маркеров: CD68, CD163, CD4 и лизоцим^[2].

• Вторичные злокачественные гистиоцитозы

Эти состояния возникают после или иногда одновременно с другим гематологическим злокачественным процессом. Злокачественные клетки имеют анапластическую морфологию и экспрессируют маркеры макрофагов и/или дендритных клеток. Их необходимо дифференцировать от миелоидных сарком, которые представляют собой инфильтрацию тканей лейкозными клетками без существенных цитологических отличий от клеток крови или костного мозга^[2].

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — редкий, часто фатальный синдром интенсивной активации иммунной системы, характеризующийся лихорадкой, цитопениями, гепатоспленомегалией и гиперферритинемией. Хотя ГЛГ имеет различные основные причины, все подтипы ГЛГ связаны с нарушением иммунной регуляции, которое приводит к гиперцитокинемии и накоплению активированных макрофагов в органах и тканях. ГЛГ делится на первичный и вторичный или реактивный ГЛГ^[2].

Первичный ГЛГ связан с несколькими менделевскими наследственными иммунными нарушениями. Клинические симптомы обычно проявляются в течение первых лет жизни, хотя сообщалось о появлении их во взрослом возрасте. Пациенты могут страдать от одного или нескольких острых эпизодов, которые могут быстро прогрессировать. Каждый острый эпизод может быть вызван инфекцией или вакцинацией. У маленьких детей проявления, подобные ЛГЛ, могут также возникать в связи с первичными иммунодефицитами, особенно с первичными дефицитами Т-клеток. Эти синдромы, подобные ЛГЛ, не следует рассматривать как истинный первичный ЛГЛ, они часто вызываются вирусом Эпштейна-Барра.

Вторичный ЛГЛ может возникнуть в любом возрасте, и первые клинические симптомы обычно связаны с инфекционным эпизодом, ревматическим состоянием или злокачественным новообразованием. Клиническое течение может быть тяжёлым, а смертность по-прежнему значительна. В последнее время некоторые случаи «вторичного» ЛГЛ были связаны с мутациями, которые вызывают частичное нарушение цитолитической функции. Эти результаты делают различие между первичным и вторичным ЛГЛ все более трудным. Симптомы ЛГЛ, развивающиеся у пациента с фоновым ревматическим заболеванием, исторически называются синдромом активации макрофагов (САМ)^[2].