Миелофиброз

В 1879 году, за 13 лет до описания Вакезом истинной полицитемии, Хойк опубликовал сообщение о «двух случаях лейкемии с необычными изменениями крови и костного мозга». Это считается первым достоверным описанием данного расстройства. Хойк отметил остеофиброз костного мозга и экстрамедуллярное кроветворение в печени и селезёнке. Начиная с рубежа XX века, другие авторы публиковали описания клинических случаев пациентов со спленомегалией, остеосклерозом и «лейкемической» картиной крови. В период с 1905 по 1930 год большинство опубликованных работ на эту тему описывали пациентов с массивной спленомегалией, миелоидной метаплазией и остеосклерозом, часто в сочетании с туберкулёзом и раком. В этих ранних работах наблюдалась путаница в попытках отличить вторичную миелоидную метаплазию от идиопатической формы^[4].

В 1930-х и 1940-х годах были опубликованы более тщательные исследования, пытающиеся классифицировать этот плохо определённый клинико-патологический синдром как единую нозологическую форму. Некоторые авторы подчёркивали сосуществование миелоидной метаплазии и инфекции или метастатического рака. Другие указывали на сходство экстрамедуллярного кроветворения с нормальным эмбриональным состоянием. В 1950 году Блок и Якобсен опубликовали статью, в которой утверждали, что идиопатическая миелоидная метаплазия является заболеванием неизвестного происхождения, тесно связанным с истинной полицитемией, но принципиально отличающимся от хронического миелолейкоза. В 1951 году Дамашек ввёл концепцию «миелопролиферативного синдрома», предположив, что хронический миелолейкоз, истинная полицитемия и агногенная миелоидная метаплазия являются тесно связанными неопластическими заболеваниями костного мозга с общей склонностью к трансформации в острый лейкоз. В последующее десятилетие эта концепция получила широкое признание^[4].

Несмотря на фундаментальную публикацию Уорда и Блока по естественному течению агногенной миелоидной метаплазии, в которой они представили клинические, патологические и эмбриологические данные, опровергающие неопластическую природу заболевания, к 1970 году большинство специалистов согласились с тем, что первичный миелофиброз является неопластическим расстройством. В 1975 году в монографии Сильверстайна были обобщены все известные на тот момент исторические, клинические и лабораторные особенности этого заболевания. Этот труд чётко установил, что первичный миелофиброз является хроническим миелопролиферативным синдромом^[4].

Выделяют первичный миелофиброз, развивающийся как самостоятельное заболевание, и вторичный миелофиброз, развивающийся как прогрессирование истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии^[3].

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения пятого издания от 2024 года первичный миелофиброз относится к группе миелопролиферативных новообразований^[3].

В развитии первичного миелофиброза выделяют 2 стадии: префибротическую (раннюю) и фибротическую^[3].

Примерно у 50-60 % пациентов с первичным миелофиброзом выявляется активирующая мутация в гене янус-киназы 2 (JAK2), а именно мутация JAK2 V617F, которая приводит к повышению чувствительности миелоидных клеток к действию цитокинов. Ещё у 5-10 % больных обнаруживаются соматические мутации в 12 экзоне гена JAK2 или активирующие мутации в гене рецептора тромбопоэтина MPL. В двух независимых исследованиях Клампфль с соавторами и Нангалия с соавторами установили, что мутации в гене, кодирующем кальретикулин (CALR), присутствуют у большинства пациентов, не имеющих мутаций в генах JAK2 или MPL. Мутации в генах NRAS, KRAS, PTPN11, GATA2, TP53 и RUNX1 выявляются менее чем у 5 % пациентов. У большинства пациентов с первичным миелофиброзом не удаётся выявить какие-либо специфические факторы риска. Однако воздействие ионизирующего излучения, рентгеноконтрастного препарата торотраста, а также промышленных растворителей, таких как бензол и толуол, ассоциировано с повышенным риском развития заболевания^[3].

Вторичный миелофиброз развивается, как правило, на фоне истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, но также может развиваться на фоне иных опухолевых, инфекционных и аутоиммунных процессов^[3].

В начале развития заболевания в костном мозге появляются клетки с мутациями в генах. Общим результатом появления этих мутаций является повышение активности так называемого Jak2-STAT сигнального пути. Белок Jak2 относится к группе внутриклеточных ферментов (янус-тирозинкиназ). В клетках красного костного мозга Jak2 связан с рецепторами веществ, регулирующих кроветворение, и передаёт посредством связи с белками семейства STAT сигнал, необходимый для роста и созревания клеток. В норме активация Jak2 происходит лишь при стимуляции рецепторов. Мутации приводят к постоянной активации белка Jak2 и передаче сигнала для выработки клеток при отсутствии стимуляции рецепторов. По этой причине на начальном этапе развития заболевания в костном мозге наблюдается повышение количества кроветворных клеток, а в крови — избыток эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов^[5].

Опухолевые клетки имеют свойство вырабатывать ряд цитокинов: трансформирующий фактор роста бета миелоидных предшественников, ростовой фактор, вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR), эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF) и другие. При прогрессировании заболевания избыток этих веществ приводит к чрезмерному разрастанию в костном мозге соединительной и костной ткани и нарушению выработки в нём клеток крови, а также перемещению молодых кроветворных клеток в селезёнку и печень^[5].

Ключевой биологической особенностью миелофиброза является значительное повышение уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов. Предполагается, что эти цитокины продуцируются как самим злокачественным клоном, так и клетками микроокружения костного мозга, способствуя дальнейшей патологической пролиферации. Цитокины играют важную роль в возникновении, развитии и формировании клинических проявлений заболевания. Исследования показывают, что интерлейкин-8 и рецептор интерлейкина-2 имеют наиболее высокую корреляцию с фенотипом и прогнозом миелофиброза. Интерлейкин-8 — это плейотропный провоспалительный цитокин, обладающий ангиогенным, митогенным действием и свойствами фактора роста. Хотя его патогенетическая роль при миелофиброзе до конца не изучена, предполагается его участие в лейкемической трансформации благодаря митогенным свойствам. Повышение концентрации рецептора интерлейкина-2 может отражать как иммунную активацию, так и увеличение числа опухолевых клеток^[6].

Другой провоспалительный цитокин — липокалин-2 — избирательно стимулирует пролиферацию CD34+ клеток при миелофиброзе. Он участвует в индукции двунитевых разрывов ДНК и апоптоза здоровых клеток костного мозга, а также усиливает пролиферацию стромальных клеток за счёт высвобождения активных форм кислорода в крови пациентов. Кроме того, липокалин-2 стимулирует продукцию коллагена I типа мезенхимальными стволовыми клетками, что, наряду с другими изменениями микроокружения, способствует поддержанию злокачественного клона^[6].

Важную роль в патогенезе играют клетки остеобластического ряда, формирующие эндостальную нишу. Эти клетки, происходящие из мультипотентных стромальных клеток, в норме поддерживают здоровые стволовые клетки крови. При миелофиброзе в клетках остеобластического ряда наблюдается повышенная экспрессия генов, контролирующих внеклеточный матрикс, клеточную адгезию и воспалительные реакции, а также генов-мишеней трансформирующего фактора роста бета-1. Повышенная экспрессия самого фактора роста этими клетками может способствовать неопластической дифференцировке миелоидных клеток^[6].

Эпидемиологические данные по миелофиброзу ограничены и в большинстве стран отсутствует стандартизированная система их учёта. В обзорах, охватывающих Европу, Северную Америку, Австралию и Азию, миелофиброз обычно составляет менее 20 % от всех случаев миелопролиферативных новообразований. Стандартизованные показатели заболеваемости первичным миелофиброзом варьируются от 0,3 до 0,8 случая на 100 000 человеко-лет. Распространённость выше среди мужчин, чем среди женщин. Заболеваемость миелофиброзом неуклонно растёт с возрастом. В популяции старше 70 лет она достигает 19 случаев на 100 000 человеко-лет^[7].

У около 15 % пациентов с эссенциальной тромбоцитемией или истинной полицитемией со временем развивается вторичный миелофиброз. Согласно обзору, посвящённому частоте фибротической прогрессии при истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии, кумулятивная частота развития вторичного миелофиброза в течение 10 лет составляет от 4,9 до 6 % для истинной полицитемии и от 0,8 до 4,9 % для эссенциальной тромбоцитемии^[7].

Клиническая картина первичного миелофиброза отличается многообразием проявлений, хотя начальный период болезни у большинства пациентов на протяжении многих лет может протекать бессимптомно. Клинические проявления не являются строго специфичными для данной болезни и складываются из нескольких основных синдромов. Синдром опухолевой интоксикации проявляется прогрессирующей слабостью, не соответствующей степени анемии, снижением аппетита и потерей массы тела, потливостью, субфебрильной температурой, болями в костях и суставах, кожным зудом, а также ухудшением течения сопутствующих заболеваний. Синдром опухолевой пролиферации характеризуется болями и чувством тяжести в левом подреберье, связанными с увеличением селезёнки, а также увеличением печени. При длительном течении болезни могут развиваться очаги экстрамедуллярного (внекостномозгового) кроветворения в различных органах и тканях — лимфатических узлах, лёгких, плевре, брюшине, спинном и головном мозге, коже, мягких тканях конечностей, что обусловливает соответствующие клинические проявления. Анемический синдром включает общую слабость, одышку, снижение переносимости физической нагрузки, бледность кожи и слизистых оболочек, тахикардию, артериальную гипотензию и ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний^[3].

Геморрагический синдром характеризуется кровоточивостью при минимальных травмах или спонтанными петехиальными. Отдельно выделяют клинические проявления, обусловленные компрессией (сдавлением) органов из-за выраженного увеличения селезёнки и печени. Кроме того, наблюдается портальная гипертензия, которая может быть связана с различными типами печёночного блока: пресинусоидальным тромботическим блоком, синусоидальной обструкцией или постсинусоидальным блоком по типу синдрома Бадда — Киари^[3].

Клинический анализ крови: возможно повышение концентрации гемоглобина, количества эритроцитов и лейкоцитов в начале болезни с последующим их снижением по мере прогрессирования заболевания^[3].

Биохимический анализ крови: возможно повышение активности лактатдегидрогеназы^[3][8].

Микроскопия мазка крови: в периферической крови выявляется лейкоэритробластоз с пойкилоцитозом в форме слёзных капель. Также могут наблюдаться крупные тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов^[9].

Гистологическое исследование биоптата костного мозга: характерные признаки миелофиброза включают неравномерную клеточность кроветворной ткани и ретикулиновый фиброз. Степень фиброза варьирует от поля к полю. Мегакариоциты могут располагаться кластерами и проявлять признаки дисплазии. Также наблюдаются расширенные синусоиды костного мозга, часто содержащие внутрисосудистые очаги кроветворения^[9].

Молекулярно-генетическое исследование крови методом полимеразной цепной реакции или секвенирования на наличие драйверных мутаций в генах JAK2 (включая мутацию V617F и мутации 12 экзона), MPL (мутации W515L/K) и CALR (мутации в 9 экзоне), а также для исключения хронического миелолейкоза исследуют экспрессию BCR-ABLp210 и BCR-ABLp190. При отсутствии драйверных мутаций методом секвенирования в крови или биопсийном материале исследуют гены прогрессии: ASXL1, EZH2, TET2, SRSF2, SF3B1, IDH1/2. Дополнительно проводят цитогенетическое исследование костного мозга для оценки кариотипа и выявления хромосомных аберраций^[3].

При миелофиброзе при рентгенографии скелета отмечается повышение плотности костной ткани и выраженность костных трабекул. Повышение плотности кости может иметь неравномерный (пятнистый) характер, создавая пёстрый рисунок^[9].

Ультразвуковое исследование: позволяет выявить гепатоспленомегалию при миелофиброзе^[3][9].

Компьютерная томография позвоночника: могут определяться так называемые «позвонки-сэндвичи», характеризующиеся выраженной плотностью верхних и нижних краёв тела позвонка^[3][9].

Диагноз первичного миелофиброза устанавливается при наличии всех трёх больших критериев и как минимум одного малого критерия, подтверждённого в двух последовательных исследованиях.

• большие критерии:
  • пролиферация мегакариоцитов с признаками атипии в сочетании с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом степени 2 или 3;
  • несоответствие критериям Всемирной организации здравоохранения для диагностики:
    • эссенциальной тромбоцитемии;
    • истинной полицитемии;
    • хронического миелолейкоза;
    • миелодиспластических синдромов;
    • других миелопролиферативных новообразований.
  • обнаружение мутаций в генах JAK2, CALR или MPL. При отсутствии этих мутаций — наличие других клональных маркеров (ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1) либо отсутствие ретикулинового фиброза низкой степени реактивной природы, вызванного:
    • инфекциями;
    • аутоиммунными заболеваниями;
    • состояниями хронического воспаления;
    • волосатоклеточным лейкозом или другими лимфопролиферативными новообразованиями;
    • метастазами опухолей;
    • хроническими интоксикациями.

• малые критерии:
  • анемия, не связанная с сопутствующими заболеваниями;
  • лейкоцитоз 11 × 10⁹/л и выше;
  • увеличение размеров селезёнки, определяемое пальпаторно и/или с помощью методов визуализации;
  • повышение активности лактатдегидрогеназы;
  • лейкоэритробластоз (наличие в периферической крови незрелых клеток эритроидного и миелоидного рядов).

Диагноз вторичного миелофиброза считается подтверждённым при наличии обоих больших критериев и не менее двух малых критериев^[3]:

• к большим критериям относятся:
  • ранее установленный согласно критериям Всемирной организации здравоохранения диагноз эссенциальной тромбоцитемии или истинной полицитемии;
  • наличие фиброза костного мозга 2-3 степени по шкале от 0 до 3, либо 3-4 степени по шкале от 0 до 4;

• малыми критериями являются:
  • анемия или снижение концентрации гемоглобина более чем на 20 г/л;
  • появление в периферической крови незрелых клеток эритроидного и миелоидного рядов (лейкоэритробластоз);
  • увеличение размеров селезёнки (пальпируемый край селезёнки выступает более чем на 5 сантиметров из-под рёберной дуги) или впервые выявленное увеличение селезёнки;
  • повышение активности лактатдегидрогеназы выше нормальных значений;
  • симптомы опухолевой интоксикации: потеря более 10 % массы тела за 6 месяцев, ночная потливость, необъяснимое повышение температуры тела выше 37,5 °C.

Дифференциальная диагностика миелофиброза проводится со следующими заболеваниями^[10]:

• хронический миелолейкоз;
• хронический лимфолейкоз;
• хронический миеломоноцитарный лейкоз;
• ювенильный миеломоноцитарный лейкоз;
• острый миелоидный лейкоз;
• острый лимфобластный лейкоз;
• лейкемоидные реакции / гиперлейкоцитоз;
• вторичный тромбоцитоз;
• мастоцитоз;
• гиперэозинофильный синдром;
• неходжкинская лимфома;
• множественная миелома;
• спленомегалия.

Тромботические осложнения при миелофиброзе представлены тромбозами и тромбоэмболиями сосудов различных органов и тканей, тромбофлебитами периферических сосудов, инфарктом миокарда, нарушениями мозгового кровообращения. Синдром инфекционных осложнений проявляется развитием оппортунистических инфекций либо более тяжёлым течением обычных инфекционных заболеваний^[3].

Лечение первичного миелофиброза направлено на контроль заболевания, облегчение симптомов и улучшение качества жизни. Выбор тактики зависит от группы риска (по прогностическим шкалам), возраста, сопутствующих заболеваний и наличия донора для трансплантации. Пациентам низкого и промежуточного риска без симптомов обычно достаточно динамического наблюдения. При появлении симптомов (анемия, интоксикация, спленомегалия) применяют препараты, стимулирующие эритропоэз, глюкокортикоиды для купирования интоксикации, а при неэффективности стандартной терапии и прогрессирующей спленомегалии — ингибиторы янус-киназ. Пациентам промежуточного и высокого риска показана активная терапия. Молодым пациентам без тяжёлых сопутствующих заболеваний рекомендуется аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. При невозможности трансплантации проводят циторедуктивную терапию (противоопухолевые препараты, интерфероны), а ингибиторы янус-киназ являются препаратами выбора для контроля спленомегалии и симптомов интоксикации. При резистентности к одному ингибитору янус-киназ могут применяться другие препараты этого класса^[3].

Хирургическое лечение (спленэктомия) рассматривается при массивной спленомегалии с компрессией органов, рефрактерных цитопениях, угрозе разрыва селезёнки. Лучевая терапия применяется для контроля очагов экстрамедуллярного кроветворения^[3].

Симптоматическая терапия включает трансфузии эритроцитов и тромбоцитов по показаниям, препараты железа при его дефиците, а при посттрансфузионной перегрузке железом — хелаторы железа. Глюкокортикоиды используются в комбинации с другими препаратами для уменьшения симптомов интоксикации. Эффективность лечения оценивается по динамике симптомов, размеров селезёнки и показателям крови^[3].

Средняя продолжительность жизни пациентов с первичным миелофиброзом составляет от 3,5 до 5,5 лет. Пятилетняя выживаемость примерно вдвое ниже ожидаемой для сопоставимых по возрасту и полу лиц из общей популяции. Менее 20 % пациентов остаются в живых через 10 лет. Основными причинами смерти при первичном миелофиброзе являются инфекции, кровоизлияния, сердечная недостаточность, послеоперационная летальность после спленэктомии, а также трансформация в острый лейкоз, которая происходит примерно у 20 % больных в течение первых 10 лет после постановки диагноза. Среди других зарегистрированных причин смерти отмечаются почечная и печёночная недостаточность, а также тромбозы. К факторам неблагоприятного прогноза относятся пожилой возраст и наличие анемии. Дополнительными неблагоприятными прогностическими признаками служат гиперкатаболические симптомы, лейкоцитоз, лейкопения, появление бластных клеток в периферической крови, увеличение количества предшественников гранулоцитов, тромбоцитопения, а также различные хромосомные аномалии. Прогноз при вторичном миелофиброзе зависит от фонового заболевания^[9].

Пациенты с миелофиброзом нуждаются в пожизненном динамическом наблюдении у врача-гематолога. Частота осмотров варьирует от одного до четырёх раз в год в зависимости от клинической ситуации. Всем пациентам показано регулярное комплексное обследование для определения дальнейшей тактики ведения. Оно включает оценку клинического статуса с использованием опросника для определения выраженности симптомов опухолевой интоксикации, лабораторный контроль показателей крови, а также инструментальные методы диагностики^[3].

Не разработана^[3].