Синдром Пейтца — Егерса

В 1896 году британский врач Хатчинсон описал клиническое наблюдение сестёр-близнецов с выраженной тёмной пигментацией губ и рта; одна сестра погибла от кишечной непроходимости в возрасте 20 лет, а вторая умерла от рака молочной железы в возрасте 52 лет. Затем в 1921 году голландский врач Пейтц сообщил о семье с полипозом кишечника и кожно-слизистой пигментацией. В 1949 году Егерс с коллегами опубликовали собственные данные о десяти случаях подобного полипоза в одной семье, подчеркнув при этом аутосомно-доминантный тип наследования заболевания. В результате в 1954 году Брувер А. с соавторами из клиники Мейо ввёл эпоним «синдром Пейтца — Егерса». В 1998 году ген STK11 (ген серин/треониновой киназы), мутации в котором приводят к развитию СПЕ, был картирован двумя независимыми группами исследователей — Дженн Д. с соавторами, а также Хемминки А. с соавторами^[2].

Развитие СПЕ связано с наличием патогенных мутаций в гене STK11 (прежнее название — LKB1), который расположен на хромосоме 19p13.3 и состоит из 10 экзонов, 9 из которых кодируют серин-треонин киназу, состоящую из 433 аминокислот. Экспрессия белка STK11 наблюдается во всех тканях взрослого человека и плода, но в разной степени, особенно выражена в сердце, пищеводе, поджелудочной железе, печени, яичках и скелетных мышцах. Кроме того, была отмечена гиперэкспрессия этого белка в тонкой кишке и ткани желудка плода по сравнению со взрослыми, что указывает на роль STK11 в развитии полипов желудочно-кишечного тракта. Для заболевания характерен аутосомно-доминантный тип наследования^[2].

Потеря функции STK11 приводит к нарушению полярности клеток, активирует эпителиально-мезенхимальный переход, нарушает процессы апоптоза, ангиогенеза и нормального прохождения клеточного цикла, а также увеличивает продукцию провоспалительных цитокинов, способствующих росту опухолей, при сниженной экспрессии лиганда PD-1 в опухолевых клетках, что в конечном итоге ведёт к накоплению вторичных изменений в эпителии кишечника и формированию гамартомных полипов, которые затем могут малигнизироваться^[1][2].

Распространённость СПЕ оценивается от 1 случая на 50 000 до 1 случая на 200 000 человек. Заболевание часто манифестирует в раннем подростковом возрасте или в детстве, с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Около 55 % пациентов имеют отягощённый семейный анамнез^[2][3].

СПЕ клинически характеризуется наличием желудочно-кишечных гамартом и кожно-слизистой пигментацией по типу лентиго. Первые симптомы заболевания могут быть неспецифическими и включать анемию, тошноту, боль в животе, кишечную непроходимость, наличие крови в стуле и выпадение полипов из заднего прохода^[2].

Наиболее распространёнными и значимыми проявлениями у детей и подростков являются кишечная непроходимость, вызванная инвагинацией тонкой кишки с сопутствующим риском инфаркта кишечника, а также желудочно-кишечное кровотечение. Примерно у трети пациентов необходимость в операции возникает в возрасте до 10 лет, а у двух третей — до 18 лет. Ещё одним характерным признаком является периоральный лентигиноз, который встречается более чем в 95 % случаев. Пигментация чаще всего появляется в детстве после пяти лет вокруг естественных отверстий — рта, ноздрей, анального отверстия, а также на ладонях, пальцах кистей и стоп. В подавляющем большинстве случаев пигментные пятна сохраняются в течение всей жизни, особенно на слизистой оболочке, однако они могут бледнеть или полностью исчезать после полового созревания. Появление пигментных пятен связано с увеличением секреции меланина в базальных клетках^[1][2].

Молекулярно-генетический анализ методом секвенирования позволяет идентифицировать мутацию в гене STK11^[2].

Гистологическое исследование полипов: полипы при СПЕ имеют характерное гистологическое строение, отличающее их от полипов иной природы. В их строме присутствуют древовидно ветвящиеся пучки гладких мышц, которые исходят из собственной мышечной пластинки слизистой оболочки. Эти гладкомышечные пучки покрыты удлинёнными и разветвлёнными железами, выстланными зрелым эпителием. Крипты и железы часто удлинены, а слизистая оболочка как бы драпируется на сердцевине растягивающихся мышечных пучков, которые простираются от ножки до головки полипа^[2].

При гистологическом исследовании кожных проявлений СПЕ выявляется увеличение содержания пигмента меланина в клетках базального слоя эпидермиса, что сопровождается возрастанием числа меланоцитов. В верхних слоях дермы обнаруживаются многочисленные меланофаги, а в некоторых случаях меланин располагается внеклеточно^[1].

Эндоскопическое исследование позволяет оценить слизистую оболочку желудка и кишечника. Гамартомы при данном синдроме наиболее часто локализуются в тонкой кишке, затем в толстой кишке и желудке. Полипы обычно расположены группами, их размер варьирует от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров^[2].

Беггсом с соавторами выделили диагностические критерии СПЕ^[1]:

• два и более гистологически верифицированных полипа;
• любое количество полипов при наличии у пациента близких родственников с СПЕ;
• характерная для СПЕ пигментация у пациента при наличии близких родственников с СПЕ;
• любое количество полипов при наличии у пациента характерной для СПЕ пигментации.

Дифференциальная диагностика СПЕ проводится со следующими заболеваниями^[4]:

• ювенильный полипозный синдром;
• наследственный смешанный полипозный синдром;
• PTEN-гамартомный опухолевый синдром;
• синдром Карнея;
• семейный аденоматозный полипоз;
• синдром Линча;
• конституциональная недостаточность репарации неспаренных нуклеотидов;
• синдром Ложье — Хунцикера.

Лечение СПЕ направлено в первую очередь на удаление полипов желудочно-кишечного тракта: после установления их распространённости с помощью эндоскопии и визуализирующих исследований проводится профилактическая полипэктомия образований размером более 1 см, что позволяет уменьшить вероятность развития таких осложнений, как кровотечение, анемия, кишечная непроходимость и инвагинация, а также снизить риск малигнизации. Инвагинация кишечника и злокачественные новообразования лечатся хирургически^[4].

Прогноз при СПЕ определяется высоким риском развития злокачественных новообразований как в желудочно-кишечном тракте, так и во внекишечных локализациях. Пациенты имеют значительно повышенный пожизненный риск рака поджелудочной железы, желудка, тонкой и толстой кишки, а также молочной железы, яичников, шейки матки, яичек и лёгких. Кумулятивный риск развития любой злокачественной опухоли к 65 годам достигает 85—95 %. Кроме того, заболевание сопровождается риском кишечной непроходимости, инвагинации и кровотечений, особенно в детском возрасте. При отсутствии регулярного скрининга и адекватного наблюдения прогноз неблагоприятный, однако при своевременном выявлении и удалении полипов, а также регулярном онкологическом мониторинге возможно улучшение выживаемости и качества жизни пациентов^[1][4].

Диспансерное наблюдение при СПЕ начинается с раннего возраста: в связи с высоким риском осложнений, связанных с полипами, эндоскопический скрининг целесообразно начинать с 8 лет, а по мнению некоторых авторов — даже с 5 лет. Наблюдение включает колоноскопию и эзофагогастродуоденоскопию: если при базовой эндоскопии в возрасте 8 лет не было выявлено полипов, её повторяют в 18 лет; при обнаружении полипов эндоскопию проводят каждые 1—3 года в зависимости от размера, количества и гистологии полипов. Исследование тонкой кишки с помощью магнитно-резонансной энтерографии или видеокапсульной эндоскопии выполняется каждые 1—3 года начиная с 8 лет, с обязательным повторением как минимум к 18 годам. Кроме того, у девочек с 8 лет ежегодно проводят осмотр для выявления признаков преждевременного полового созревания (риск опухолей яичников). С десятилетнего возраста мальчикам ежегодно выполняют пальпаторное исследование яичек и осмотр на предмет феминизирующих изменений, а при клинических показаниях — ультразвуковое исследование яичек для раннего выявления опухолей^[4].

Профилактическая мастэктомия может рассматриваться для снижения повышенного риска рака молочной железы с учётом семейного анамнеза или других клинических факторов. Также могут быть выполнены профилактическая гистерэктомия и двусторонняя сальпингоофорэктомия для предотвращения гинекологических злокачественных новообразований^[4].