АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Синдром Смита — Лемли — Опица

Экспертиза РАН

Logo-ran.pngLogo-ran-black.png
Проводится экспертиза
Российской академией наук
Подробнее
Times2.svg

Экспертиза РАН

Arrow-Right.png
Logo-ran.png
Проводится экспертиза
Российской академией наук
Подробнее

Синдром Смита — Лемли — Опица — это аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее из-за неспособности организма синтезировать холестерин[2]. Синдром встречается редко, но проявляется тяжело, его частота составляет 1 на 10 000-70 000 новорождённых. Ошибки в эмбриогенезе возникают из-за отсутствия продукции холестерина, что приводит к дисфункции клеточной мембраны и отсутствию активации белков hedgehog, отвечающих за координацию транслокации и дифференциации. Дальнейшие осложнения возникают из-за постоянной неспособности вырабатывать холестерин и накопления предшественников холестерина[3].

Общие сведения
Синдром Смита — Лемли — Опица
МКБ-11 Q87.1
МКБ-10 Q87.1
МКБ-10-КМ Q87.1
МКБ-9 759.89
МКБ-9-КМ 759.89[1]
OMIM 270400
DiseasesDB 12223
MeSH D019082

История

Синдром назван в честь Дэвида Вейхе Смита (1926—1981), американского педиатра; Люка Лемли (1935-), бельгийского врача; и Джона Мариуса Опица (1935—2023), немецко-американского врача. Это исследователи, которые первыми описали симптомы синдрома Смита — Лемли — Опица[4].

Наиболее распространённым животным, используемым для изучения синдрома Смита — Лемли — Опица, является мышь. По данным BioCyc, биосинтез холестерина у мышей очень похож на биосинтез холестерина у людей. Самое главное, что у мышей есть как DHCR7 (фермент, ответственный за синдром Смита — Лемли — Опица), так и ГМГ-КоА-редуктаза (важна для стадии, ограничивающей скорость синтеза холестерина)[5]. Крысы похожи на мышей и также использовались. Существует два популярных способа создания животных моделей синдрома Смита — Лемли — Опица. Первый — это использование тератогенов, второй — генетические манипуляции для создания мутаций в гене DHCR7[6].

Ген, кодирующий DHCR7 (обозначенный как DHCR7), был клонирован в 1998 году. Тогда же установили его расположение на хромосоме 11q12-13. Длина этого гена составляет 14100 пар оснований и содержит девять экзонов. Длина соответствующей мРНК составляет 2786 пар оснований (оставшаяся последовательность ДНК является интронной). Структура крысиного гена DHCR7 очень похожа на структуру человеческого гена[2].

undefined

Тератогенные модели

Тератогенные модели индуцируются путём скармливания беременным крысам или мышам ингибиторов DCHR7. Двумя распространёнными ингибиторами являются BM15766 (4-(2-[1-(4- хлорциннамил)пиперазин-4-ил]этил)-бензойной кислоты) и AY9944 (транс-l,4-бис(2-хлорбензиламиномети1)дигидрохлорид циклогексана). Эти соединения обладают различными химическими и физическими свойствами, но вызывают сходные эффекты. Было показано, что AY9944 вызывает голопроэнцефалию и пороки полового развития, подобные тем, которые наблюдаются у людей с синдромом Смита — Лемли — Опица. Известно также, что он вызывает нарушения в работе серотониновых рецепторов — ещё один дефект, часто наблюдаемый у пациентов с синдромом Смита — Лемли — Опица[7]. BM15766 приводит к отсутствию синтеза холестерина и жёлчных кислот, что наблюдается у пациентов с синдромом Смита — Лемли — Опица с гомозиготными мутациями. Все тератогенные модели могут быть эффективно использованы для изучения синдрома Смита — Лемли — Опица; однако они демонстрируют более низкие уровни 7-DHC и 8-DHC, чем у людей. Это может быть объяснено тем фактом, что у людей наблюдается постоянный блок активности DHCR7, в то время как у мышей и крыс, получавших ингибиторы, наблюдались только временные блоки. Кроме того, различные виды мышей и крыс более устойчивы к тератогенам и могут быть менее эффективными в качестве моделей синдрома Смита — Лемли — Опица[8]. Тератогенные модели чаще всего используются для изучения более долгосрочных последствий синдрома Смита — Лемли — Опица, поскольку они сохраняются дольше, чем генетические модели. Например, в одном исследовании изучалась дегенерация сетчатки при синдроме Смита — Лемли — Опица, которая у крыс наступает по крайней мере через месяц после рождения[7].

Генетически модифицированные модели

Генетические модели синдрома Смита — Лемли — Опица создаются путём нокаутирования гена DHCR7. В одном исследовании для разрушения DCHR7 в эмбриональных стволовых клетках мыши использовалась гомологичная рекомбинация. Подобно тому, что наблюдается у людей, гетерозиготные мыши (имеющие только один мутированный аллель) были фенотипически нормальными, и их скрещивали для получения детёнышей, гомозиготных по мутированному аллелю. Хотя эти детёныши умерли в течение первого дня жизни из-за своей неспособности питаться, они демонстрировали характеристики, сходные с человеческими, страдающими синдромом Смита — Лемли — Опица. У них был снижен уровень холестерина, повышен уровень 7- и 8DHC, они отличались замедленным ростом и меньшим весом при рождении, имели черепно-лицевые пороки развития и были менее подвижны. У многих также была волчья пасть и сниженная реакция нейронов на глутамат. Однако в целом у детёнышей было меньше дисморфологических признаков, чем у людей с синдромом Смита — Лемли — Опица; у них не было пороков развития конечностей, почек, надпочечников или центральной нервной системы. Это объясняется тем фактом, что у грызунов материнский холестерин может проникать через плаценту и, по-видимому, действительно необходим для развития плода. У человека очень мало материнского холестерина передаётся плоду. Таким образом, генетическая мышиная модель полезна для объяснения нейропатофизиологии синдрома Смита — Лемли — Опица[6]

Открытия

Многие открытия в исследованиях синдрома Смита — Лемли — Опица были сделаны с использованием моделей на животных. Они были использованы для изучения различных методов лечения, включая эффективность терапии симвастатином[9]. В других исследованиях изучались поведенческие характеристики, при попытке объяснить лежащий в их основе патогенез[10]. Общим открытием является то, что мышиные модели синдрома Смита — Лемли — Опица демонстрируют аномальное серотонинергическое развитие, которое может быть, по крайней мере, частично ответственно за аутистическое поведение, наблюдаемое при синдроме Смита — Лемли — Опица[11]. Мышиные модели также использовались для разработки методов диагностики; в многочисленных исследованиях изучались биомаркеры, которые являются результатом окисления 7DHC, такие как DHCEO[12]. Вполне вероятно, что по мере совершенствования моделей на животных они приведут к ещё большему количеству открытий в исследованиях синдрома Смита — Лемли — Опица[13].

Классификация

Синдром Смита — Лемли — Опица может проявляться по-разному в разных случаях, в зависимости от тяжести мутации и других факторов. Первоначально пациентов с этим синдромом разделяли на две категории (классическая и тяжёлая) в зависимости от физических и психических характеристик, а также других клинических особенностей. С момента обнаружения специфического биохимического дефекта, ответственного за синдром Смита — Лемли — Опица, пациентам присваивается оценка степени тяжести, основанная на уровнях дефектов головного мозга, глаз, полости рта и гениталий. Затем эта оценка используется для классификации пациентов в соответствии с лёгкой, классической или тяжёлой формой заболевания[14].

Этиология

Синдром Смита — Лемли — Опица является аутосомно-рецессивным заболеванием[2].

undefined

Эпидемиология

Синдром Смита — Лемли — Опица чаще всего описывается в европейских популяциях. Также диагностируются люди афро-карибского, японского, восточноазиатского, корейского и арабского происхождения[15][16]. Частота встречаемости оценивается как 1 на 20 000-70 000 новорождённых[17]. Большая распространённость в европейских популяциях, как предполагается, является эффектом основателя[18]. Оценочная распространённость носителей в белой популяции составляет от 1 % до 2 %. Частота пациентов с синдромом Смита — Лемли — Опица ниже из-за перинатальной смертности в тяжёлых случаях и недостаточной диагностики в лёгких случаях[15].

Было идентифицировано более 130 различных типов мутаций. Миссенс-мутации (изменение одного нуклеотида, приводящее к кодированию другой аминокислоты) являются наиболее распространёнными и составляют 87,6 % спектра синдрома Смита — Лемли — Опица . Они обычно снижают функцию фермента, но не могут подавлять его полностью. Многое зависит от природы мутации (то есть от того, какая аминокислота заменена и где). Нулевые мутации встречаются гораздо реже, эти мутации приводят либо к полностью нефункциональному ферменту, либо к отсутствию фермента вообще. Таким образом, миссенс-мутации могут быть более распространены в целом, поскольку они менее смертельны, чем нонсенс-мутации; нонсенс-мутации могут просто привести к самопроизвольному прерыванию беременности[19].

Мутация IVS8-1G>C является наиболее часто регистрируемой мутацией в DHCR7. Эта мутация приводит к нарушению соединения восьмого и девятого экзонов и приводит к вставке 134 нуклеотидов в транскрипт DHCR7. Это нонсенс-мутация, поэтому пациенты, гомозиготные по этому аллелю, сильно страдают. Считается, что эта мутация впервые произошла на Британских островах, и её носительство встречается с частотой 1,09 % среди европейцев. Частота мутаций различна у разных этнических групп, в зависимости от происхождения мутации. Во всех европеоидных популяциях частота носительства этой конкретной мутации составляет, по оценкам, 3 %[2].

Следующая наиболее распространённая мутация — 278C>T, которая приводит к появлению треонина в аминокислотном положении 93. Это миссенс-мутация, которая, как правило, сопровождается менее серьёзными симптомами. Эта мутация наиболее часто встречается у пациентов итальянского, кубинского и средиземноморского происхождения[2].

Третьей наиболее распространённой мутацией является мутация 452G>A. Эта нонсенс-мутация вызывает разрушение белка, так что фермент DHCR7 не образуется. Считается, что он возник на юге Польши и наиболее распространён в Северной Европе[2].

Другие мутации встречаются реже, хотя, по-видимому, они в большей степени воздействуют на определённые белковые домены, чем на другие. Например, мотивы стеролредуктазы являются распространёнными участками мутации. В целом, по оценкам, частота носительства (любой мутации DHCR7, вызывающей синдром Смита — Лемли — Опица) составляет 3-4 % в европеоидных популяциях (среди азиатских и африканских популяций она встречается реже). Это число указывает на гипотетическую частоту рождений в диапазоне от 1/2500 до 1/4500. Однако измеренный показатель заболеваемости составляет от 1/10 000 до 1/60 000 (он различается в зависимости от происхождения). Это намного ниже, чем ожидалось. Это указывает на то, что многие случаи синдрома Смита — Лемли — Опица остаются незамеченными и, вероятно, происходят либо из-за самопроизвольного прерывания беременности, вызванного тяжёлыми мутациями (выкидыш), либо из-за лёгких случаев, которые не диагностируются. У женщин отсутствуют характерные пороки развития половых органов, которые наблюдаются у мужчин, и, следовательно, у них меньше шансов на правильный диагноз[20].

Патогенез

undefined

Учитывая, что функции холестерина охватывают очень широкий спектр, маловероятно, что симптомы синдрома Смита — Лемли — Опица обусловлены каким-то одним молекулярным механизмом. Некоторые молекулярные эффекты пока неизвестны, но их можно предположить на основе роли холестерина. В целом, негативные эффекты обусловлены снижением уровня холестерина и повышением уровня предшественников холестерина, в первую очередь 7DHC. Хотя 7DHC структурно схож с холестерином и потенциально может выступать в качестве заменителя, его влияние все ещё изучается[3].

У большинства пациентов с синдромом Смита — Лемли — Опица наблюдается снижение уровня холестерина, особенно в головном мозге. Это также означает, что уровень любых стерольных производных холестерина также будут понижены. Например, при синдроме Смита — Лемли — Опица можно наблюдать снижение уровня нейростероидов. Это липиды, которые принимают участие в передаче сигналов в головном мозге и должны вырабатываться в самом мозге. Они отвечают за взаимодействие с ядерными стероидными рецепторами и связываются с ионными каналами, управляемыми нейромедиаторами. В частности, они модулируют действие ГАМК- и NMDA-рецепторов, что приводит к успокаивающему эффекту, улучшению памяти и многому другому. Таким образом, учитывая, что некоторые характеристики синдрома Смита — Лемли — Опица противоположны этим эффектам (гиперактивность, тревожность), снижение уровня нейростероидов может повлиять как на неврологическое развитие, так и на поведение[21].

Кроме того, как было указано выше, холестерин является важным аспектом передачи сигналов Hedgehog. При более низком уровне холестерина белки hedgehog не подвергались бы необходимой ковалентной модификации и последующей активации. Это может привести к нарушению эмбрионального развития и может способствовать наблюдаемым физическим врождённым дефектам у детей с синдромом Смита — Лемли — Опица. Один из специфических сигнальных белков, sonic hedgehog (SHH), играет важную роль в формировании структур центральной нервной системы, черт лица и конечностей[3]. Другие белки сигнального каскада hedgehog могут быть вовлечены в развитие половых путей и скелета[14].

Изменённый уровень стеролов при синдроме Смита — Лемли — Опица особенно важен для клеточных мембран, которые состоят в основном из липидов. У пациентов с синдромом Смита — Лемли — Опица клеточные мембраны могут иметь аномальные свойства или состав, а сниженный уровень холестерина значительно влияет на стабильность липидных рафтов и белков. Несмотря на их структурное сходство, 7DHC не способен заменить холестерин в липидных рафтах[22]. Кроме того, недостаток холестерина способствует повышению текучести клеточной мембраны и может вызвать аномальное выделение гранул. Все эти изменения в мембране, вероятно, способствуют изменениям в транспортных функциях, которые наблюдаются при синдроме Смита — Лемли — Опица. Они могут вызывать нарушения дегрануляции тучных клеток, опосредованной рецепторами IgE, и выработки цитокинов. Это влияет на NMDA-рецепторы, а также на связывающую способность серотонинового рецептора гиппокампа. Взаимодействие между клетками, которое очень важно для развития, может быть нарушено[23]. Было показано, что экзоцитоз в синаптических везикулах снижен, вероятно, из-за нарушения слияния везикул с клеточной мембраной или плохой утилизации везикул[24]. Наконец, холестерин широко распространён в миелине, поэтому у пациентов с синдромом Смита — Лемли — Опица наблюдается снижение миелинизации полушарий головного мозга, периферических и черепно-мозговых нервов[21].

В дополнение к снижению уровня холестерина, многие симптомы, проявляющиеся при синдроме Смита — Лемли — Опица, обусловлены токсическим действием 7DHC. Известно, что 7DHC нарушает внутриклеточный транспорт холестерина. Он также усиливает расщепление ГМГ-КоА-редуктазы (фермента, который катализирует ограничивающую скорость стадию синтеза холестерина). 7DHC приводит к появлению новых производных оксистерола и стероидов, и многие из их функций или эффектов пока неизвестны. Очень важным открытием в отношении 7DHC является то, что он является наиболее активным липидом для перекисного окисления липидов и приводит к системному окислительному стрессу. Известно, что перекисное окисление липидов разрушает мембраны как клеток, так и мембраносвязанных органелл. Производным 7DHC, которое используется для обозначения окислительного стресса, является 3β,5α-дигидрокси-холест-7-ен-6-он (DHCEO); это соединение образуется из первичного продукта перекисного окисления 7DHC, 7-DHC-5α,6α-эпоксида. DHCEO токсичен для кортикальных нейрональных и глиальных клеток и ускоряет их дифференцировку и разрастание[25]. Считается, что 7DHC, вызывающий окислительный стресс, ответственен за повышенную светочувствительность, проявляющуюся у пациентов с синдромом Смита — Лемли — Опица. Обычное воздействие UVA может привести к окислительному стрессу в клетках кожи. Учитывая, что 7DHC легче окисляется, он усиливает действие UVA, что приводит к усилению окисления липидов мембран и увеличению выработки активных форм кислорода (АФК)[22].

Как правило, более высокие уровни 7DHC и холестерина приводят к более серьёзным симптомам синдрома Смита — Лемли — Опица. Уровни этих метаболитов также соответствуют тяжести мутации (нонсенс или миссенс-мутация); при некоторых мутациях DHCR7 все ещё может наблюдаться остаточный синтез холестерина, а при других — нет. Однако даже у людей с одинаковыми мутациями или генотипом симптомы могут быть разными. Это может быть связано с материнскими факторами, такими как передача холестерина плоду во время беременности, а также с количеством холестерина, присутствующего в головном мозге до того, как внутриутробно сформируется гематоэнцефалический барьер. Скорость накопления и выведения токсичных метаболитов может варьироваться у разных людей. Материнский аполипопротеин Е также участвует в индивидуальной изменчивости проявлений синдрома Смита — Лемли — Опица, хотя точная природа этой взаимосвязи неизвестна. Вероятно, существует ещё больше факторов, способствующих широкому спектру эффектов синдрома Смита — Лемли — Опица, которые ещё не были обнаружены[19].

Учитывая, что синдром Смита — Лемли — Опица вызывается мутацией в гене, кодирующем фермент, который участвует в синтезе холестерина, результирующие биохимические характеристики могут быть предсказуемыми. У большинства пациентов наблюдается снижение уровня холестерина в плазме крови (гипохолестеринемия)[14]. Однако примерно у 10 % может наблюдаться нормальный уровень холестерина, и снижение концентрации холестерина свидетельствует не только о синдроме Смита — Лемли — Опица. Повышенный уровень предшественников холестерина также характерен для синдрома Смита — Лемли — Опица. В частности, повышенный уровень 7-дегидрохолестерина довольно специфичен для этого заболевания[3].

Диагностика

Клиническая картина

Физические характеристики

Полидактилия кисти при синдроме Смита — Лемли — Опица
Синдактилия второго и третьего пальцев

Синдром Смита — Лемли — Опица может проявляться широким спектром клинических признаков и отличается большой фенотипической изменчивостью[26][27]. Это состояние может привести к внутриутробной смерти, аномалиям плода, выявляемым при сканировании, дисморфическим признакам при рождении или нейроинвалидности на более поздних этапах жизни[15]. Признаки наблюдаются в дородовой период в виде повышенной прозрачности воротникового пространства[28].

Постнатальные признаки могут включать следующее:

Черепно-лицевые признаки[29]

Центральная нервная система[30]

Рост и скелет[31]

Гениталии[32]

Сердечно-сосудистые[33]

Почки и надпочечники[34]

Дыхательная система[35]

  • Аномалии хрящей трахеи и гортани
  • Лёгочная гипоплазия
  • Аномальная лёгочная дольчатость

Гастроэнтерология[36]

У пациентов с синдромом Смита — Лемли — Опица обычно наблюдаются определённые особенности поведения. У них может быть низкий нормальный интеллект, и они могут негативно или с повышенной чувствительностью реагировать на различные сенсорные раздражители. Это особенно верно в отношении определённых слуховых и зрительных стимулов. Многие пациенты проявляют агрессивность и причиняют себе вред, а нарушения сна представляют собой обычное явление[14]. Часто наблюдается специфическое поведение, напоминающее поведение людей с аутизмом, а также гиперактивность. Аутистическое поведение, наиболее характерное для пациентов с синдромом Смита — Лемли — Опица, — это опистокинез (движение верхней части тела), потягивание верхней части тела и взмахи руками[37]. Аутизм обычно диагностируется отдельно от синдрома Смита — Лемли — Опица с помощью DSM-5, и примерно 50-75 % пациентов с синдромом Смита — Лемли — Опица соответствуют критериям аутизма[38].

Другие формы поведения, ассоциированные с синдромом Смита — Лемли — Опица, могут быть напрямую связаны с физическими отклонениями. Например, у младенцев часто возникают проблемы с кормлением или пищевая непереносимость, и пациентам может потребоваться повышенное потребление калорий из-за ускоренного метаболизма. Также часто встречаются рецидивирующие инфекции, включая ушные инфекции и пневмонию[14].

Лабораторные исследования

undefined

Наиболее характерным биохимическим показателем синдрома Смита — Лемли — Опица является повышенный уровень 7DHC(снижение уровня холестерина также характерно, но проявляется и при других заболеваниях). Таким образом, внутриутробно синдром Смита — Лемли — Опица диагностируется при обнаружении повышенного соотношения 7DHC:общий стерол в тканях плода или повышенного уровня 7DHC в околоплодных водах. Соотношение 7DHC:общий уровень стеролов можно измерить на 11-12 неделе беременности с помощью пробы ворсинок хориона, а повышенный уровень 7DHC в околоплодных водах можно определить к 13 неделям. Кроме того, если известны родительские мутации, может быть проведено ДНК-тестирование образцов околоплодных вод или ворсинок хориона[14].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика синдрома Смита — Лемли — Опица широка и включает несколько синдромов с мультисистемным воздействием. Эти состояния имеют перекрывающиеся дисморфические черты, что затрудняет клиническую диагностику[39]. Они включают, но не ограничиваются[40][41]:

Лечение

Работа с пациентами с диагнозом Смита — Лемли — Опица, сложна и часто требует привлечения команды специалистов. Некоторые врождённые пороки развития (волчья пасть) можно исправить хирургическим путём. Другие методы лечения ещё не доказали свою эффективность в рандомизированных исследованиях, однако, как ни странно, они приводят к улучшению состояния[50].

Добавки холестерина

Наиболее распространённой формой лечения синдрома Смита — Лемли — Опица является приём пищевых добавок, содержащих холестерин[17]. Отдельные сообщения указывают на то, что это имеет некоторые преимущества; это может привести к ускорению роста, снижению раздражительности, улучшению коммуникабельности, уменьшению случаев нанесения себе увечий, уменьшению тактильной защищённости, уменьшению числа инфекций, повышению мышечного тонуса, светочувствительности и снижению проявлений аутичного поведения[9]. Приём добавок холестерина начинается с дозы 40-50мг/кг/сут, по мере необходимости дозировку увеличивают. Его вводят либо при употреблении продуктов с высоким содержанием холестерина (яйца, сливки, печень), либо в виде очищенного пищевого холестерина. Детям младшего возраста и младенцам грудного возраста может потребоваться кормление через зонд. Однако пищевой холестерин не снижает уровень 7DHC, не может проникать через гематоэнцефалический барьер и, по-видимому, не улучшает результаты развития. Одно эмпирическое исследование показало, что добавки с холестерином не оказывают влияния задержку развития, независимо от возраста, в котором она началась. Вероятно, это связано с тем, что большинство задержек в развитии связаны с пороками развития головного мозга, которые диетический холестерин не может устранить из-за его неспособности преодолевать гематоэнцефалический барьер[51]

undefined

Терапия симвастатином

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы были изучены в качестве средства лечения синдрома Смита — Лемли — Опица. Учитывая, что этот фермент катализирует стадию, ограничивающую скорость синтеза холестерина, его ингибирование уменьшило бы накопление токсичных метаболитов, таких как 7DHC[17]. Симвастатин является известным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и, что наиболее важно, способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Сообщалось, что он снижает уровень 7DHC, а также повышает уровень холестерина. Повышенный уровень холестерина обусловлен влиянием симвастатина на экспрессию различных генов. Симвастатин увеличивает экспрессию DHCR7, что, вероятно, приводит к повышению активности DHCR7. Было также показано, что он увеличивает экспрессию других генов, участвующих в синтезе и усвоении холестерина. Однако эти преимущества зависят от количества остаточного синтеза холестерина. Поскольку некоторые люди обладают менее выраженными мутациями и демонстрируют некоторую активность DCHR7, терапия симвастатином приносит наибольшую пользу этим людям, поскольку у них все ещё частично функционирует фермент. Для индивидуумов, у которых не наблюдается остаточной активности DCHR7, таких как гомозиготы по нулевым аллелям или мутациям, терапия симвастатином на самом деле может быть токсичной Это подчёркивает важность определения конкретного генотипа пациента с синдромом Смита — Лемли — Опица перед назначением лечения. До сих пор неизвестно, может ли симвастатин положительно влиять на поведенческие нарушения у детей с синдромом Смита — Лемли — Опица[52].

Антиоксидантные добавки

Антиоксиданты — это вещества, которые ингибируют окисление молекул или уменьшают количество метаболитов, которые ранее были окислены. Учитывая, что некоторые симптомы синдрома Смита — Лемли — Опица, как полагают, являются результатом перекисного окисления 7DHC и его производных, ингибирование этого перекисного окисления, вероятно, будет иметь положительный эффект. Было показано, что антиоксиданты повышают уровень липидных транскриптов в клетках, эти транскрипты играют важную роль в биосинтезе липидов (холестерина) и, как известно, их уровень понижен при синдроме Смита — Лемли — Опица. Кроме того, известно, что витамин Е, в частности, снижает уровень DHCEO, который является показателем окислительного стресса при синдроме Смита — Лемли — Опица, а также оказывает благотворное влияние на экспрессию генов. Витамин Е, по-видимому, является самым мощным антиоксидантом для лечения синдрома Смита — Лемли — Опица, и в экспериментах на мышах он снижал уровень оксистеролов в головном мозге. Однако антиоксиданты были изучены только на животных моделях синдрома Смита — Лемли — Опица или изолированных клетках. Таким образом, их клиническое значение и негативные побочные эффекты до сих пор неизвестны, а их применение на людях ещё предстоит изучить[53].

Дальнейшее лечение

При лечении синдрома Смита — Лемли — Опица зачастую стоит вопрос, связаны ли интеллектуальные и поведенческие нарушения с конкретными проблемами развития (то есть с конкретными пороками развития мозга) или с сохраняющимися аномальными уровнями стеролов, которые нарушают нормальную функцию мозга и других тканей. Если верно последнее, то методы лечения, которые изменяют уровень и соотношение стеролов, особенно в головном мозге, скорее всего, улучшат результаты развития пациента. Однако, если верно первое, то лечение, скорее всего, поможет только при симптомах, а не при конкретных нарушениях развития[54].

Примечания

  1. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 Correa-Cerro, Lina S.; Porter, Forbes D. (2005). “3β-Hydroxysterol Δ7-reductase and the Smith–Lemli–Opitz syndrome”. Molecular Genetics and Metabolism. 84 (2): 112—26. DOI:10.1016/j.ymgme.2004.09.017. PMID 15670717.
  3. ↑ 1 2 3 4 Porter, Forbes D (2008). “Smith–Lemli–Opitz syndrome: Pathogenesis, diagnosis and management”. European Journal of Human Genetics. 16 (5): 535—41. DOI:10.1038/ejhg.2008.10. PMID 18285838.
  4. ↑ Smith, David W.; Lemli, Luc; Opitz, John M. (1964). “A newly recognized syndrome of multiple congenital anomalies”. The Journal of Pediatrics. 64 (2): 210—7. DOI:10.1016/S0022-3476(64)80264-X. PMID 14119520.
  5. ↑ Karp, P. D.; Ouzounis, CA; Moore-Kochlacs, C; Goldovsky, L; Kaipa, P; Ahrén, D; Tsoka, S; Darzentas, N; Kunin, V; López-Bigas, N (2005). “Expansion of the BioCyc collection of pathway/genome databases to 160 genomes”. Nucleic Acids Research. 33 (19): 6083—9. DOI:10.1093/nar/gki892. PMC 1266070. PMID 16246909.
  6. ↑ 1 2 Wassif, C. A.; Zhu, P; Kratz, L; Krakowiak, PA; Battaile, KP; Weight, FF; Grinberg, A; Steiner, RD; Nwokoro, NA; Kelley, RI; Stewart, RR; Porter, FD (2001). “Biochemical, phenotypic and neurophysiological characterization of a genetic mouse model of RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome”. Human Molecular Genetics. 10 (6): 555—64. DOI:10.1093/hmg/10.6.555. PMID 11230174.
  7. ↑ 1 2 Xu, Libin; Sheflin, Lowell G.; Porter, Ned A.; Fliesler, Steven J. (2012). “7-Dehydrocholesterol-derived oxysterols and retinal degeneration in a rat model of Smith–Lemli–Opitz syndrome”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Molecular and Cell Biology of Lipids. 1821 (6): 877—83. DOI:10.1016/j.bbalip.2012.03.001. PMC 3340457. PMID 22425966.
  8. ↑ Wolf, Claude; Chevy, Francoise; Pham, Jacques; Kolf-Clauw, Martine; Citadelle, Daniele; Mulliez, Nicole; Roux, Charles (1996). “Changes in serum sterols of rats treated with 7-dehydrocholesterol-Δ7-reductase inhibitors: Comparison to levels in humans with Smith-Lemli-Opitz syndrome”. Journal of Lipid Research. 37 (6): 1325—33. DOI:10.1016/S0022-2275(20)39162-8. PMID 8808767.
  9. ↑ 1 2 Correa-Cerro, L. S.; Wassif, CA; Kratz, L; Miller, GF; Munasinghe, JP; Grinberg, A; Fliesler, SJ; Porter, FD (2006). “Development and characterization of a hypomorphic Smith-Lemli-Opitz syndrome mouse model and efficacy of simvastatin therapy”. Human Molecular Genetics. 15 (6): 839—51. DOI:10.1093/hmg/ddl003. PMID 16446309.
  10. ↑ Korade, Z.; Folkes, O.M.; Harrison, F.E. (2013). “Behavioral and serotonergic response changes in the Dhcr7-HET mouse model of Smith–Lemli–Opitz syndrome”. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 106: 101—8. DOI:10.1016/j.pbb.2013.03.007. PMID 23541496. S2CID 38380298.
  11. ↑ Waage-Baudet, H; Lauder, J.M; Dehart, D.B; Kluckman, K; Hiller, S; Tint, G.S; Sulik, K.K (2003). “Abnormal serotonergic development in a mouse model for the Smith–Lemli–Opitz syndrome: Implications for autism”. International Journal of Developmental Neuroscience. 21 (8): 451—9. DOI:10.1016/j.ijdevneu.2003.09.002. PMID 14659996. S2CID 42098029.
  12. ↑ Xu, L.; Korade, Z.; Rosado, D. A.; Liu, W.; Lamberson, C. R.; Porter, N. A. (2011). “An oxysterol biomarker for 7-dehydrocholesterol oxidation in cell/mouse models for Smith-Lemli-Opitz syndrome”. The Journal of Lipid Research. 52 (6): 1222—33. DOI:10.1194/jlr.M014498. PMC 3090243. PMID 21402677.
  13. ↑ DeBarber, Andrea E.; Eroglu, Yasemen; Merkens, Louise S.; Pappu, Anuradha S.; Steiner, Robert D. (2011). “Smith–Lemli–Opitz syndrome”. Expert Reviews in Molecular Medicine. Cambridge University Press (CUP). 13: e24. DOI:10.1017/s146239941100189x. ISSN 1462-3994. PMC 3366105. PMID 21777499.
  14. ↑ 1 2 3 4 5 6 Nowaczyk, MJM; Waye, JS (2001). “The Smith-Lemli-Opitz syndrome: A novel metabolic way of understanding developmental biology, embryogenesis, and dysmorphology”. Clinical Genetics. 59 (6): 375—86. DOI:10.1034/j.1399-0004.2001.590601.x. PMID 11453964. S2CID 9146017.
  15. ↑ 1 2 3 Simona E Bianconi, Joanna L Cross, Christopher A Wassif, Forbes D Porter. Pathogenesis, epidemiology, diagnosis and clinical aspects of Smith–Lemli–Opitz syndrome (англ.) // Expert Opinion on Orphan Drugs. — 2015-02-16. — Vol. 3, iss. 3. — P. 267–280. — ISSN 2167-8707. — doi:10.1517/21678707.2015.1014472.
  16. ↑ Jong Eun Park, Taeheon Lee, Kyeongsu Ha, Chang-Seok Ki. Carrier frequency and incidence estimation of Smith–Lemli–Opitz syndrome in East Asian populations by Genome Aggregation Database (gnomAD) based analysis (англ.) // Orphanet Journal of Rare Diseases. — 2021-04-09. — Vol. 16, iss. 1. — ISSN 1750-1172. — doi:10.1186/s13023-021-01789-2.
  17. ↑ 1 2 3 Smith-Lemli-Opitz Syndrome: Practice Essentials, Pathophysiology, Epidemiology (англ.). emedicine.medscape.com. Дата обращения: 31 июля 2025.
  18. ↑ P. E. Jira, H. R. Waterham, R. J. A. Wanders, J. A. M. Smeitink, R. C. A. Sengers, R. A. Wevers. Smith‐Lemli‐Opitz Syndrome and the DHCR7 Gene (англ.) // Annals of Human Genetics. — 2003-05. — Vol. 67, iss. 3. — P. 269–280. — ISSN 1469-1809 0003-4800, 1469-1809. — doi:10.1046/j.1469-1809.2003.00034.x.
  19. ↑ 1 2 Yu, H; Patel, SB (2005). “Recent insights into the Smith-Lemli-Opitz syndrome”. Clinical Genetics. 68 (5): 383—91. DOI:10.1111/j.1399-0004.2005.00515.x. PMC 1350989. PMID 16207203.
  20. ↑ Malgorzata JM Nowaczyk, Christopher A Wassif. Smith-Lemli-Opitz Syndrome (англ.). — 2020-01-30.
  21. ↑ 1 2 Marcos, Josep; Guo, Li-Wei; Wilson, William K; Porter, Forbes D; Shackleton, Cedric (2004). “The implications of 7-dehydrosterol-7-reductase deficiency (Smith–Lemli–Opitz syndrome) to neurosteroid production”. Steroids. 69 (1): 51—60. DOI:10.1016/j.steroids.2003.09.013. PMID 14715377. S2CID 900728.
  22. ↑ 1 2 Valencia, Antonio; Rajadurai, Anpuchchelvi; Carle, A. Bjorn; Kochevar, Irene E. (2006). “7-Dehydrocholesterol enhances ultraviolet A-induced oxidative stress in keratinocytes: Roles of NADPH oxidase, mitochondria, and lipid rafts”. Free Radical Biology and Medicine. 41 (11): 1704—18. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2006.09.006. PMC 1880892. PMID 17145559.
  23. ↑ Singh, Pushpendra; Paila, Yamuna Devi; Chattopadhyay, Amitabha (2007). “Differential effects of cholesterol and 7-dehydrocholesterol on the ligand binding activity of the hippocampal serotonin1A receptor: Implications in SLOS”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 358 (2): 495—9. DOI:10.1016/j.bbrc.2007.04.135. PMID 17493586.
  24. ↑ Linetti, A.; Fratangeli, A.; Taverna, E.; Valnegri, P.; Francolini, M.; Cappello, V.; Matteoli, M.; Passafaro, M.; Rosa, P. (2010). “Cholesterol reduction impairs exocytosis of synaptic vesicles”. Journal of Cell Science. 123 (4): 595—605. DOI:10.1242/jcs.060681. PMID 20103534.
  25. ↑ Korade, Zeljka; Xu, Libin; Mirnics, Karoly; Porter, Ned A. (2012). “Lipid biomarkers of oxidative stress in a genetic mouse model of Smith-Lemli-Opitz syndrome”. Journal of Inherited Metabolic Disease. 36 (1): 113—22. DOI:10.1007/s10545-012-9504-z. PMC 3674764. PMID 22718275.
  26. ↑ Smith-Lemli-Opitz Syndrome (англ.) // PubMed. — 1993.
  27. ↑ R. I Kelley. The Smith-Lemli-Opitz syndrome (англ.) // Journal of Medical Genetics. — 2000-05-01. — Vol. 37, iss. 5. — P. 321–335. — ISSN 1468-6244. — doi:10.1136/jmg.37.5.321.
  28. ↑ Forbes D Porter. Smith–Lemli–Opitz syndrome: pathogenesis, diagnosis and management (англ.) // European Journal of Human Genetics. — 2008-02-20. — Vol. 16, iss. 5. — P. 535–541. — ISSN 1476-5438 1018-4813, 1476-5438. — doi:10.1038/ejhg.2008.10.
  29. ↑ Shaina N. Reid, Janine M. Ziermann, Marjorie C. Gondré‐Lewis. Genetically induced abnormal cranial development in human trisomy 18 with holoprosencephaly: comparisons with the normal tempo of osteogenic–neural development (англ.) // Journal of Anatomy. — 2015-05-28. — Vol. 227, iss. 1. — P. 21–33. — ISSN 1469-7580 0021-8782, 1469-7580. — doi:10.1111/joa.12326.
  30. ↑ Amy Li, Kelly M. Hines, Dylan H. Ross, James W. MacDonald, Libin Xu. Temporal changes in the brain lipidome during neurodevelopment of Smith–Lemli–Opitz syndrome mice (англ.) // The Analyst. — 2022. — Vol. 147, iss. 8. — P. 1611–1621. — ISSN 1364-5528 0003-2654, 1364-5528. — doi:10.1039/d2an00137c.
  31. ↑ A. Różdżyńska-Świątkowska, E. Ciara, P. Halat-Wolska, M. Krajewska-Walasek, A. Jezela-Stanek. Anthropometric characteristics of 65 Polish Smith-Lemli-Opitz patients (англ.) // Journal of Applied Genetics. — 2021-04-22. — Vol. 62, iss. 3. — P. 469–475. — ISSN 2190-3883 1234-1983, 2190-3883. — doi:10.1007/s13353-021-00632-5.
  32. ↑ Louise C. Pyle, Katherine L. Nathanson. A practical guide for evaluating gonadal germ cell tumor predisposition in differences of sex development (англ.) // American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. — 2017-05-25. — Vol. 175, iss. 2. — P. 304–314. — ISSN 1552-4876 1552-4868, 1552-4876. — doi:10.1002/ajmg.c.31562.
  33. ↑ Marcello Niceta, Sabina Barresi, Francesca Pantaleoni, Rossella Capolino, Maria Lisa Dentici, Andrea Ciolfi, Simone Pizzi, Andrea Bartuli, Bruno Dallapiccola, Marco Tartaglia, Maria Cristina Digilio. TARP syndrome: Long-term survival, anatomic patterns of congenital heart defects, differential diagnosis and pathogenetic considerations (англ.) // European Journal of Medical Genetics. — 2019-06. — Vol. 62, iss. 6. — P. 103534. — ISSN 1769-7212. — doi:10.1016/j.ejmg.2018.09.001.
  34. ↑ Sharon Perlman, Yael Borovitz, Sonya Bar‐Adon, Benjamin Dekel, Reuven Achiron, Yinon Gilboa. Fetal Pancake Kidney (англ.) // Journal of Ultrasound in Medicine. — 2020-02-27. — Vol. 39, iss. 8. — P. 1665–1668. — ISSN 1550-9613 0278-4297, 1550-9613. — doi:10.1002/jum.15251.
  35. ↑ Aaron R. Prosnitz, Jane Leopold, Mira Irons, Kathy Jenkins, Amy E. Roberts. Pulmonary vein stenosis in patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome (англ.) // Congenital Heart Disease. — 2017-07. — Vol. 12, iss. 4. — P. 475–483. — ISSN 1747-079X. — doi:10.1111/chd.12471.
  36. ↑ ALEXANDER MATVEEVSKII, LARRY BERMAN, AVNER SIDI, DIETRICH GRAVENSTEIN, DAVID KAYS. Airway management of patient with Smith–Lemli–Opitz syndrome for gastric surgery: case report (англ.) // Pediatric Anesthesia. — 2005-11-29. — Vol. 16, iss. 3. — P. 322–324. — ISSN 1460-9592 1155-5645, 1460-9592. — doi:10.1111/j.1460-9592.2005.01685.x.
  37. ↑ Ghaziuddin, Mohammad; Al-Owain, Mohammed (2013). “Autism Spectrum Disorders and Inborn Errors of Metabolism: An Update”. Pediatric Neurology. 49 (4): 232—6. DOI:10.1016/j.pediatrneurol.2013.05.013. PMID 23921282.
  38. ↑ Bukelis, I.; Porter, F. D.; Zimmerman, A. W.; Tierney, E. (2007). “Smith-Lemli-Opitz Syndrome and Autism Spectrum Disorder”. American Journal of Psychiatry. 164 (11): 1655—61. DOI:10.1176/appi.ajp.2007.07020315. PMID 17974928.
  39. ↑ Paul Kruszka, Maximilian Muenke. Syndromes associated with holoprosencephaly (англ.) // American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. — 2018-05-17. — Vol. 178, iss. 2. — P. 229–237. — ISSN 1552-4876 1552-4868, 1552-4876. — doi:10.1002/ajmg.c.31620.
  40. ↑ Massimiliano Rossi, Christine M. Hall, Raymonde Bouvier, Sophie Collardeau-Frachon, Frédérique Le Breton, Martine Bucourt, Marie Pierre Cordier, Christine Vianey-Saban, Giancarlo Parenti, Generoso Andria, Martine Le Merrer, Patrick Edery, Amaka C. Offiah. Radiographic features of the skeleton in disorders of post-squalene cholesterol biosynthesis (англ.) // Pediatric Radiology. — 2015-02-03. — Vol. 45, iss. 7. — P. 965–976. — ISSN 1432-1998 0301-0449, 1432-1998. — doi:10.1007/s00247-014-3257-9.
  41. ↑ Andrea Poretti, Eugen Boltshauser, Dan Doherty. Cerebellar hypoplasia: Differential diagnosis and diagnostic approach (англ.) // American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. — 2014-05-16. — Vol. 166, iss. 2. — P. 211–226. — ISSN 1552-4876 1552-4868, 1552-4876. — doi:10.1002/ajmg.c.31398.
  42. ↑ Mahin Golabi, Aaron W. James, Nina Desai, Katherine Culver, Philip D. Cotter. Gardner‐Silengo‐Wachtel or genito‐palato‐cadiac syndrome with associated autosomal aneuploidy (англ.) // American Journal of Medical Genetics Part A. — 2009-03-24. — Vol. 149A, iss. 4. — P. 693–697. — ISSN 1552-4833 1552-4825, 1552-4833. — doi:10.1002/ajmg.a.32755.
  43. ↑ Sophia M. Bous, Benjamin D. Solomon, Luitgard Graul-Neumann, Heidemarie Neitzel, Emily E. Hardisty, Maximilian Muenke. Holoprosencephaly–polydactyly/pseudotrisomy 13 (англ.) // Clinical Dysmorphology. — 2012-10. — Vol. 21, iss. 4. — P. 183–190. — ISSN 0962-8827. — doi:10.1097/MCD.0b013e3283551fd0.
  44. ↑ Patau Syndrome (англ.) // PubMed. — 2025 Jan.
  45. ↑ Jovanna Dahlgren, Cees Noordam. Growth, Endocrine Features, and Growth Hormone Treatment in Noonan Syndrome (англ.) // Journal of Clinical Medicine. — 2022-04-05. — Vol. 11, iss. 7. — P. 2034. — ISSN 2077-0383. — doi:10.3390/jcm11072034.
  46. ↑ MID1-Related Opitz G/BBB Syndrome (англ.) // PubMed. — 1993.
  47. ↑ Edwards Syndrome (англ.) // PubMed. — 2025 Jan.
  48. ↑ Zellweger Spectrum Disorder (англ.) // PubMed. — 2025 Jan.
  49. ↑ Sun T. Hsieh, Albert S. Woo. Pierre Robin Sequence (англ.) // Clinics in Plastic Surgery. — 2019-04. — Vol. 46, iss. 2. — P. 249–259. — ISSN 0094-1298. — doi:10.1016/j.cps.2018.11.010.
  50. ↑ Svoboda, Melissa D.; Christie, Jill M.; Eroglu, Yasemen; Freeman, Kurt A.; Steiner, Robert D. (October 5, 2012). “Treatment of Smith–Lemli–Opitz syndrome and other sterol disorders”. American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics. Wiley. 160C (4): 285—294. DOI:10.1002/ajmg.c.31347. ISSN 1552-4868. PMC 3890258. PMID 23042642.
  51. ↑ Sikora, Darryn M; Ruggiero, Mark; Petit-Kekel, Kersti; Merkens, Louise S; Connor, William E; Steiner, Robert D (2004). “Cholesterol supplementation does not improve developmental progress in Smith-Lemli-Opitz syndrome”. The Journal of Pediatrics. 144 (6): 783—91. DOI:10.1016/j.jpeds.2004.02.036. PMID 15192627.
  52. ↑ Smith-Lemli-Opitz Syndrome — Symptoms, Causes, Treatment — NORD, National Organization for Rare Disorders. Дата обращения: 31 июля 2025.
  53. ↑ Korade, Zeljka; Xu, Libin; Harrison, Fiona E.; Ahsen, Refayat; Hart, Sarah E.; Folkes, Oakleigh M.; Mirnics, Károly; Porter, Ned A. (2013). “Antioxidant Supplementation Ameliorates Molecular Deficits in Smith-Lemli-Opitz Syndrome”. Biological Psychiatry. 75 (3): 215—22. DOI:10.1016/j.biopsych.2013.06.013. PMC 3874268. PMID 23896203.
  54. ↑ Wassif, Christopher A.; Krakowiak, Patrycja A.; Wright, Brooke S.; Gewandter, Jennifer S.; Sterner, Allison L.; Javitt, Norman; Yergey, Alfred L.; Porter, Forbes D. (2005). “Residual cholesterol synthesis and simvastatin induction of cholesterol synthesis in Smith–Lemli–Opitz syndrome fibroblasts”. Molecular Genetics and Metabolism. 85 (2): 96—107. DOI:10.1016/j.ymgme.2004.12.009. PMID 15896653.

Дополнительно по теме

Категории