Нибрин

Нибрин — белок, связанный с репарацией двойных разрывов нитей (DSB), которые наносят серьезный ущерб геному. Это белок из 754 аминокислот определен как член NBS1/hMre11/Rad50 (N/M/R, более известный как MRN), комплексf репарации двойных разрывов цепочки ДНК^[4]. Этот комплекс опознаёт повреждение ДНК и быстро перемещаетcя в сайты DSB и формирует ядерные центры. Он также играет важную роль в регуляции сложной деятельности белка (MRN), которая включает конечную обработку как физиологических так и мутагенных двойных разрывов цепочки ДНК (DSB)^[5].

Клеточный отклик осуществляется с помощью датчиков повреждения, эффекторов репарации повреждений и передачи сигналов. Центральная роль заключается в отведении ATM путём активации сигнализации DSB каскада, фосфорилирования нижерасположенных субстратов, таких как гистоны H2AX и NBS1. NBS1 перемещается на сайты DSB взаимодействием доменов FNA/BRCT с фосфорилированным гистоном H2AX. После взаимодействия с С-концевым связывающим нибрин доменом hMre11, hMre11 и hRad50 перемещаются из цитоплазмы в ядро, затем на сайты DSB. В конце концов, перемещаются в N/M/R, где они сосредотачиваются на месте повреждения^[6].

DSB происходят во время V(D)J рекомбинации в период раннего развития B и Т-клеток. Это момент, когда клетки иммунной системы развиваются и DSB происходят при развитии лимфоидных клеток. DSB также происходят при переключении класса иммуноглобулина в зрелых В-клетках^[5]. Чаще, однако, DSB вызываются мутагенными агентами, такими как радиомиметические химические вещества и ионизирующее излучение (IR).

Как уже упоминалось, DSB приводят к серьезным повреждениям ДНК. Мутации, вызывающие дефекты репарации DSB, как правило, накапливают не-репарированные DSB. Одна из таких мутаций связана с синдромом повреждения Неймегена (NBS), болезнью радиационной гиперчувствительности^[7]. Это редкое наследственное аутосомно-рецессивное условие хромосомной нестабильности. Оно связано с мутациями в экзонах 6-10 в гене NBS1, что приводит к усечению белка^[5]. Характеристики NBS включают микроцефалию, черепно-мозговые характеристики, задержку роста, нарушение полового созревания, иммунодефицитные/повторяющиеся инфекционные заболевания и предрасположенность к раку. Это предрасположенность к раку может быть связана с DSB, происходящей при развитии лимфоидных клеток.

Два взрослых сиблинга, оба гетерозиготные для двух специфических нонсенс-мутаций NBS1, демонстрируют клеточную чувствительность к радиации, хромосомную нестабильность и дефекты рождаемости, но не дефекты развития, которые обычно присутствуют у других больных NBS^[8]. Эти люди, кажется, в первую очередь демонстрируют дефекты в гомологичной рекомбинации, процессе, который аккуратно репарирует двойные разрывы нитей, как в соматических клетках, так и во время мейоза.

Ортологи NBS1 были изучены у мышей^[9] и растения Arabidopsis^[10]. NBS1 мутантных мышей отображает чувствительность клеток к радиации и бесплодие самок мышей из-за отказа оогенеза^[9]. Исследования NBS1 мутантов Arabidopsis показали, что NBS1 играет роль в рекомбинации на ранних стадиях мейоза^[10].

NBS1 играет важную роль в микрогомологически опосредованном присоединении конца (MMEJ) репарации двойных разрывов ДНК. Это один из 6 ферментов, необходимых для этой склонности к ошибке путей репарации ДНК^[11]. NBS1 сверхэкспрессируется в некоторых раковых заболеваниях предстательной железы^[12], при раке головы и шеи^[13] и в плоскоклеточном рак полости рта^[14].

Рак очень часто бывает из-за дефицита экспрессии одного или более генов репарации ДНК, но сверхэкспрессия гена репарации ДНК при раке меньше обычной. Например, по крайней мере, 36 ферментов репарации ДНК, при мутационных дефектах в клетках зародышевой линии, вызывают повышенный риск рака (наследственные синдромы рака)^[15]. Точно так же, по крайней мере, 12 генов репарации ДНК, что было установлено, эпигенетически репрессированы в одном или нескольких видах рака^[15]. Как правило, недостаточная экспрессия фермента репарации ДНК приводит к увеличению не репарированных повреждений ДНК, которые посредством ошибок репликации, приводят к мутациям и раку. Тем не менее, NBS1 опосредует репарацию MMEJ весьма неточно, так что в этом случае сверхэкспрессия, а не обычная экспрессия, по-видимому, приводит к раку.

Нибрин было выявлено, взаимодействует с:

• ATM^[16][17],
• BRCA1^[16][18][19],
• H2AFX^[20],
• MRE11A^{[16][21][22][23][24]},
• Rad50^{[16][21][22][24]} и
• TERF2^[25].