Будучи ребёнком, отец будущего римского папы прислуживал в католическом монастыре в Которе, и перешёл из православия в католичество, а впоследствии один из монастырских братьев, родом итальянец, взял его с собой в Италию. Он обосновался в Анконе, где вскоре женился и поменял имя на итальянский манер, став «Феличе Перетти». Более о происхождении семьи Перетти ничего не известно, но когда Феличе-младший стал папой Сикстом V, он перестроил церковь Св. Иеронима в Риме (закончена в 1589), которая обычно использовалась католиками, говорившими на «иллирийском» (то есть славянском) языке.
В преддверии выборов короля Речи Посполитой 1587 года убеждал вице-канцлера, перемышльского епископа Альберта Барановского поспособствовать тому, чтобы религиозная конфедерация 1573 года, которая гарантировала религиозную свободу и безопасность для разноверцев, не была включаема в присяжную формулу нового короля. Это стало поводом для католиков выступить на конвокационном сейме 1587 года против включения в генеральную конфедерацию пункта о веротерпимости, признанного конфедерациями предыдущих двух бескоролевий, что едва не привело к вооружённому противостоянию между католиками и некатоликами Речи Посполитой[6].
Существует легенда, будто кардинал Монтальто в период понтификата Григория XIII и на конклаве после его смерти притворялся дряхлым и немощным, склонив таким образом в свою пользу голоса рассчитывавших на скорые выборы нового папы кардиналов, и отбросил притворство сразу после избрания[7]. Легенда получила отражение, в частности, в поэме А. С. Пушкина «Полтава»:
Так оный хитрый кардинал, Венчавшись римскою тиарой, И прям, и здрав, и молод стал.
Теодор Фрелингхейзен Коллиер, автор раздела о Сиксте V в 11-м издании энциклопедии «Британника», называет эту легенду «чистым вымыслом» и пишет, что кардиналы, напротив, голосовали в пользу физически крепкого кандидата в расчёте на долгий понтификат[8].
С первых месяцев своего понтификата Сикст V постановил покончить с бандитизмом, который со времён его предшественника безнаказанно процветал в Риме и на ведущих к нему дорогах. Папа применил жестокие меры: приказал рубить пойманным разбойникам головы и выставлять на всеобщее обозрение на мосту, который вел к Замку св. Ангела. Папский флот отбросил пиратов, угрожавших подвозу продуктов для жителей Рима. В 1588 Сикст V реорганизовал римскую курию, главные учреждения которой — Конгрегации — существуют до нынешнего дня. Он приказал осушить Понтинские болота, благодаря чему малярия перестала быть серьёзной проблемой для Рима. Предусмотрительность Сикста способствовала увеличению папской казны.
Менее удачными были его дипломатические акции. Большого труда стоило ему удержаться на нейтральных позициях между Францией и Испанией. Надежда на то, что мощь испанской армады сломит протестантскуюАнглию, развеялась в 1588 вместе с гибелью кораблей Филиппа II в проливе Ла-Манш.
В правление Сикста V Вечный город украсился новыми постройками, были приведены в порядок улицы и площади, сооружены четыре фонтана на Квиринале. Перед главными соборами папа приказал поставить обелиски, которые ещё во времена Древнего Рима были привезены из Египта и лежали заброшенными среди руин императорских дворцов. Сикст V лично покровительствовал творчеству итальянского поэта Торквато Тассо (1544—1595), автора поэмы «Освобождённый Иерусалим».
Папа Сикст V скончался в Риме в возрасте 69 лет, и был похоронен в обновлённой им капелле в соборе Санта-Мария-Маджоре.