Франческо родился в городе Сартеано, его родителями были Нанно Тодескини и Лаудомия Пикколомини.
Детство Франческо Тодескини было полно лишений. Но когда его дядя Эней-Сильвий Пикколомини был избран папой под именем Пия II, способный юноша смог поступить на юридический факультет университета Перуджи. В 1460 году он получил степень доктора канонического права. Кроме того, стал папским легатом в Анконе.
В 1484 или 1485 году кардинал-протодьякон Франческо Нанни Тодескини-Пикколомини, во время одной из пастырских поездок, торжественно освятил небольшую готическую церковь, построенную у могилы словенского национального героя Эразма Ямского (Люэгга).
В 1492 году в честь своего дяди Пия II кардинал-протодьякон Франческо Нанни Тодескини-Пикколомини основал Пикколоминиевскую библиотеку в родной Сиене[6]. В 1502 году стены библиотеки расписал великий Пинтуриккьо.
В 1503 году кандидатами на папский престол на конклаве, собравшемся после смерти Александра VI, были выдвинуты французский кардинал д’Амбуаз и его друг Джулиано делла Ровере, который вернулся из изгнания. В конклаве участвовали 39 кардиналов (21 итальянский кардинал, 11 испанских и 7 французских). Поначалу ни один кандидат не получил большинства голосов. Между тем, к Риму были подтянуты три армии, «морально поддерживавшие» различных кандидатов:
Чезаре взял верх — и Папой был избран 64-летний кардинал-протодьякон Тодескини-Пикколомини, к тому времени тяжело страдавший подагрой. Коронация состоялась 8 октября 1503 года.
25 сентября 1503 года новый понтифик объявил о целях своего понтификата:
Немедленная реформа церкви в связи с созданием Совета кардиналов.
Жесткие реформы по расходам и финансовому положению церкви.
Мир в Папской области.
Он поддержал Чезаре Борджиа и подтвердил его полномочия на постах гонфалоньера и капитан-генерала Святой церкви.
26 сентября 1503 Пий III разрешил 8500 французским солдатам пройти мимо Рима на Неаполь.
Пий III руководил Святым престолом недолго — всего 27 дней, он был более чем лоялен к семье Борджиа. Длительные церемонии посвящения и коронации так утомили Пия, что он слёг в постель. Современные ему хронисты[кто?] утверждали, что Пий III был отравлен, но доказательств этому утверждению не найдено.