Молочно-щелочной синдром

В начале 1910 года американский гастроэнтеролог Сиппи Б. У. предложил схему лечения язвенной болезни, основанную на частом приёме молока, сливок и щелочных порошков. В его статье был описан протокол, включающий почасовой приём молочной смеси (до 90 мл каждый час) и значительные дозы щелочей — оксида магния, бикарбоната натрия и субкарбоната висмута. Молочно-щелочная терапия была стандартом лечения язвенной болезни. Однако в 1923 году Хардт Л. Л. и Риверс А. Б. в клинике Майо отметили токсические эффекты такой терапии: у пациентов наблюдались головные боли, рвота, раздражительность, а также признаки почечной дисфункции и метаболического алкалоза^[2].

В 1936 году Коуп К. Л. опубликовал одно из первых систематических описаний симптомокомплекса, включающего гиперкальциемию, гипермагниемию, гиперфосфатемию, азотемию и алкалоз, возникающих на фоне щелочной терапии с применением карбоната кальция^[2].

В 1949 году врач Чарльз Х. Бернетт и его коллеги опубликовали классическое описание синдрома, развившегося у шести мужчин с язвенной болезнью, длительно применявших молочно-щелочную терапию. Пациенты принимали большие объёмы молока и щелочей, преимущественно бикарбоната натрия. У всех отмечались выраженная гиперкальциемия без гиперкальциурии и гипофосфатемии, метаболический алкалоз и признаки нарушения функции почек. В ряде случаев диагностированы метастатические кальцинозы — ленточная кератопатия, кальциноз лёгких, лимфатических узлов, мягких тканей и твёрдой мозговой оболочки. Несмотря на прекращение терапии, четверо из шести пациентов скончались, а у оставшихся развилась хроническая почечная недостаточность. Относительно тяжёлое течение и неблагоприятный прогноз, зафиксированные Бернеттом, резко отличались от более благоприятных случаев, описанных ранее Коупом К^[2][9].

В 1957 году Венгер Д. и соавторы описали 35 случаев молочно-щелочного синдрома среди более чем 3000 пациентов с язвенной болезнью. В отличие от данных Бернетта, в их наблюдениях прогноз был в целом благоприятным: большинство пациентов полностью выздоровели после отмены терапии, и ни у одного не развилась стойкая почечная недостаточность. Эти различия привели к предположению о существовании как острой, так и хронической формы синдрома^[2].

В 1963 году Пунсар С. и Сомер Т. пересмотрели все известные на тот момент случаи и предложили разграничение двух форм синдрома^[2][10]:

• острая форма (синдром Коупа), характеризующаяся обратимыми изменениями и хорошим прогнозом,

• хроническая форма (синдром Бернетта), сопровождающаяся стойкими нарушениями и не полностью обратимая.

В начале XX века, когда молочно-щелочной синдром возникал преимущественно у пациентов, лечившихся по методу Сиппи, распространённость синдрома варьировалась от 2 до 18 %. Смертность в 1990-х годах составляла 4,4 %. Заболевание чаще регистрировалось у мужчин с язвенной болезнью^[2]. С переходом на современные методы терапии демография изменилась^[5][7][11].

Различают две формы синдрома Бернетта^[2][4]:

• острая (первая стадия) — полностью обратима после отмены молока и щелочей;
• хроническая (вторая стадия) — не полностью обратимая, продолжающаяся многие годы после отмены молока и щелочей.

Молочно-щелочной синдром развивается в результате чрезмерного потребления кальция в сочетании с всасывающимися щелочами. Основными источниками карбоната кальция являются добавки с кальцием, назначаемые для профилактики или лечения остеопороза, препараты для лечения диспепсии (антациды), а также фосфат-связывающие препараты при хронической болезни почек. Исторически синдром был связан с употреблением больших количеств молока и щелочей (бикарбоната натрия), однако на 2025 год основная причина — приём безрецептурных препаратов, содержащих карбонат кальция^[1][2][7].

Дополнительными предрасполагающими факторами являются:

• высокие дозы витамина D^[1];
• тиазидные диуретики^[7];
• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и нестероидные противовоспалительные препараты^[7][11];
• длительное энтеральное питание, особенно при высоком содержании кальция в питательных смесях^[5];
• беременность, при которой усиливается всасывание кальция в кишечнике и повышается уровень пептидов, связанных с паращитовидными железами. Кроме того, во время беременности часто применяются антациды на основе карбоната кальция. Гиперемезис беременных^[7][11];
• приём препаратов, содержащих гидроксид алюминия и гидроксид магния, которые являются всасывающимися щелочами^[11];
• редкие источники кальция, например, жевательная резинка с заменителем никотина с кальцием или паста из бетельного ореха с известью^[7];
• пожилой возраст^[7].

Основными звеньями развития молочно-щелочного синдрома являются: гиперкальциемия, метаболический алкалоз и нарушение функции почек.

1. Гиперкальциемия возникает при повышенном всасывании кальция в кишечнике. Этому способствует как избыточное поступление кальция, так и приём витамина D или увеличение уровня кальцитриола, усиливающих абсорбцию^[1][7].
2. Повышенный уровень кальция подавляет секрецию паратиреоидного гормона, что снижает почечную экскрецию бикарбонатов и способствует накоплению щёлочи в организме^[7][12].
3. Развивающийся метаболический алкалоз усиливает реабсорбцию кальция в дистальных канальцах нефрона, что дополнительно увеличивает уровень кальция в крови. Таким образом, формируется порочный круг: гиперкальциемия → алкалоз → усиленная реабсорбция кальция → ещё большая гиперкальциемия^[7][12].
4. Нарушения функции почек возникают из-за^[7][12].:
   • вазоконстрикции, снижающей клубочковую фильтрацию;
   • натрийуреза и полиурии, ведущих к гиповолемии;
   • снижения чувствительности к антидиуретическому гормону.
5. Гиповолемия усугубляет гиперкальциемию и метаболический алкалоз, что усиливает поражение почек и нарушает кислотно-щелочной баланс^[7][12].
6. При длительном течении возможна метастатическая кальцификация (кальциноз лёгких, мягких тканей, мозговых оболочек), особенно при сочетании гиперкальциемии и гиперфосфатемии^[7][12].

На 2025 год молочно-щелочной синдром является третьей по частоте причиной гиперкальциемии после гиперпаратиреоза и злокачественных новообразований. Его выявляют примерно у 8—12 % госпитализированных пациентов с гиперкальциемией. Чаще всего синдром развивается у женщин в постменопаузе, беременных, пожилых людей, реципиентов трансплантатов, пациентов на диализе и лиц с расстройствами пищевого поведения (булимия)^[5][7][11].

В некоторых регионах, например, в Юго-Восточной Азии и Индии, повышенный риск развития синдрома связан с жеванием орехов бетеля^[5][7].

Часто заболевание начинается бессимптомно, и патологические изменения выявляются случайно при лабораторной диагностике^[1].

По мере прогрессирования проявляются нарушения со стороны различных органов и систем:

1. Желудочно-кишечный тракт^[4][5]:
   • отвращение к молочной пище (патогномоничный симптом);
   • тошнота, рвота, запоры, боли в животе;
   • анорексия.
2. Нервная система и психика^[5]:
   • общая слабость, утомляемость;
   • апатия, заторможенность, головные боли;
   • раздражительность, депрессия, тревожность;
   • нарушения сознания, спутанность, когнитивные расстройства;
   • в тяжёлых случаях — атаксия и психоз.
3. Мочевыделительная система^[5][13]:
   • полиурия, никтурия, гипостенурия;
   • почечная недостаточность;
   • пиурия, нефролитиаз, нефрокальциноз;
   • возможен вторичный пиелонефрит.
4. Кожа и слизистые оболочки^[4]:
   • кожный зуд, сухость кожи;
   • псориазоподобная сыпь;
   • подкожные кальцинаты, плотные узелки;
   • уплотнение ушных раковин и сосудов.
5. Органы чувств^[4][13]:
   • конъюнктивит, отложения кальция в конъюнктиве;
   • точечные кальцификаты в роговице (лентикулярная кератопатия);
   • краевой кератит.
6. Опорно-двигательная система^[4][5]:
   • миалгии, артралгии;
   • отложение кальция в суставах, сухожилиях, связках;
   • болезненность и отёчность крупных суставов.
7. Сердечно-сосудистая система^[5]:
   • нарушения сердечного ритма (аритмии).

Клинические проявления могут развиваться поэтапно. На раннем этапе (острая фаза) преобладают тошнота, рвота, мышечные боли, головная боль и раздражительность. В подострой фазе возможны сочетание этих симптомов с поражением глаз (например, конъюнктивитом). В хронической фазе наблюдаются выраженные признаки кальциноза мягких тканей (глаза, кожа, суставы), нарушения психики, полиурия, полидипсия, нефрокальциноз и почечная недостаточность^[5][7].

• Определение концентрации общего и ионизированного кальция в сыворотке крови — гиперкальциемия^[14].
• Определение концентрации 1,25-дигидроксивитамина D и паратиреоидного гормона в сыворотке крови — выявляется снижение концентрации^[2].
• Определение концентрации магния в сыворотке крови — гипомагниемия. Однако почечная недостаточность может вызывать гипермагниемию^[7].
• Определение концентрации тиреотропного гормона и свободного тироксина в сыворотке крови — для исключения гипертиреоза^[7].
• Исследование газового состава артериальной крови — метаболический алкалоз^[7].
• Общий анализ мочи — щелочная реакция мочи^[13].

1. Электрокардиография — могут наблюдаться следующие признаки, связанные с гиперкальциемией^[5][15]:
   • короткий интервал QT;
   • удлинение интервалов PR и QRS;
   • увеличение амплитуды комплекса QRS;
   • зубец Осборна;
   • короткий сегмент ST.
2. Рентгенография, компьютерная томография грудной клетки — проводится для исключения злокачественных опухолей и саркоидоза и выявления кальциноза сосудов, суставов, мягких тканей^[1][7].
3. Ультразвуковое исследование почек — визуализация нарушений почек при почечной недостаточности, признаки нефрокальциноза^[1][7].

• Гиперпаратиреоз
• Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия
• Гипертиреоз
• Злокачественные заболевания крови
• Злокачественные опухоли
• Гипофосфатазия
• Саркоидоз
• Гипервитаминоз D
• Хронический нефрит
• Нефрокальциноз
• Болезнь Аддисона^[5][7][13]

• Кальциноз
• Почечная недостаточность
• Мочекаменная болезнь
• Неврологические нарушения (спутанность сознания, судорожный синдром, кома)
• Летальный исход
• Нарушения сердечной проводимости
• Повышенный риск развития инфаркта миокарда, кальцификации сосудов^{[1][7][16][17]}

Лечение молочно-щелочного синдрома зависит от тяжести гиперкальциемии. В лёгких случаях основным методом является прекращение приёма или снижение дозы препаратов кальция (чаще всего карбоната кальция), антацидов и добавок с витамином D. Это обычно приводит к быстрому снижению уровня кальция и устранению метаболического алкалоза^[1][5][7].

При умеренной и тяжёлой гиперкальциемии пациенту может потребоваться госпитализация. Проводится внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия для восполнения объёма циркулирующей крови и увеличения выведения кальция с мочой. После коррекции гиповолемии могут применяться петлевые диуретики (например, фуросемид) для усиления кальциуреза, однако их использование требует осторожности из-за риска обезвоживания и усугубления гиперкальциемии^[5][7].

Бисфосфонаты (памидронат) могут быть эффективны при тяжёлых формах гиперкальциемии, но их применение ограничено из-за риска длительной гипокальциемии, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек^[5][7].

В редких случаях, при неэффективности консервативной терапии, может потребоваться проведение диализа^[5].

Прогноз, в целом, благоприятный, особенно при раннем выявлении и прекращении приёма кальциевых добавок и легкоусвояемых щелочей. Внепочечные симптомы обычно исчезают в течение 10 дней, а функции почек восстанавливаются в течение нескольких месяцев, хотя при длительном течении синдрома возможно лишь частичное улучшение^[18]. В редких случаях хроническое течение может привести к необратимым изменениям, включая кальцификацию тканей^[7].

Ограничение потребление кальция до 1,2—1,5 г в сутки^[4].