Мелкоклеточный рак лёгкого

В 1815 году Р. Лаэннек впервые описал рак лёгкого как отдельное заболевание, отметив сходство опухоли с мозговой тканью. В 1926 году Дж. Барнард установил бронхиальное происхождение МРЛ. В 1959 году Дж. Аззопарди окончательно выделил его в самостоятельную гистологическую единицу, отличающуюся от аденокарциномы и плоскоклеточного рака. Изначально единственным методом лечения было МРЛ хирургическое удаление опухоли, а лучевая терапия применялась при неоперабельных случаях. Однако в 1960-х годах было установлено, что МРЛ обладает высокой чувствительностью к химиотерапии, и стандартом лечения стала комбинация лучевой и лекарственной терапии^[2].

В 1981 году Всемирная организация здравоохранения предложила подразделять МРЛ на овсяноклеточный, промежуточный и комбинированный типы. Из-за сложности воспроизведения этой классификации и отсутствия значимых прогностических различий, в 1988 году Международная ассоциация по изучению рака лёгкого упразднила категорию промежуточного типа^[2].

Согласно классификации эпителиальных опухолей лёгкого Всемирной организации здравоохранения МРЛ относится к нейроэндокринным карциномам^[3].

Для МРЛ применяется упрощённая классификация по степени распространённости: локализованная форма и распространённая форма. Локализованная форма характеризуется распространённостью опухолевого процесса в одном лёгком и средостении, в пределах гемиторакса и возможностью облучения одним полем^[3].

Основной причиной развития МРЛ в 85—90 % случаев является курение, включая как активное, так и пассивное. Помимо табака, к значимым факторам риска относятся воздействие ионизирующего излучения (например, предшествующая лучевая терапия на органы грудной полости), а также контакт с такими опасными веществами, как радон, асбест и мышьяк^[3].

Генетические мутации при МРЛ также тесно связаны с курением: табачные канцерогены напрямую ответственны за инициацию характерных мутаций. МРЛ характеризуется уникальным и агрессивным генетическим профилем, который радикально отличается от немелкоклеточного рака лёгкого. В основе его развития лежит не наличие единичных «драйверных» мутаций, а сочетанная инактивация ключевых генов-супрессоров опухолей. Практически в 100 % случаев наблюдается одновременное «выключение» генов TP53 и RB1, что служит центральным событием в патогенезе МРЛ. Эта потеря контроля над клеточным циклом и репарацией ДНК создаёт почву для накопления других генетических нарушений. К ним относятся амплификации онкогенов семейства MYC (MYC, MYCL, MYCN), а также инактивация других супрессоров, таких как PTEN и CDKN2A. Важную роль играют и мутации в генах, регулирующих ремоделирование хроматина (ARID1A, ARID1B, SMARCA4), что приводит к глобальному нарушению экспрессии генов. Для МРЛ также типична выраженная хромосомная нестабильность с многочисленными делециями и амплификациями^[4].

Патогенез МРЛ представляет собой сложный многоэтапный процесс, определяемый последовательностью ключевых молекулярных нарушений и формированием специфического микроокружения опухоли. Основу патогенеза составляет одновременная инактивация двух главных генов-супрессоров опухолевого роста — TP53 и RB1, что наблюдается в подавляющем большинстве случаев и является отличительной чертой этого заболевания. Потеря функции белка p53 ведёт к неконтролируемой пролиферации и выживанию генетически нестабильных клеток, а инактивация белка RB1 снимает естественный «тормоз» клеточного цикла через систему E2F-факторов, открывая путь к бесконтрольному делению. Этот двойной удар по системам защиты клетки создаёт генетический фундамент для дальнейшего прогрессирования. На этой почве происходит активация мощных онкогенных путей, стимулирующих агрессивность опухоли. Амплификация и сверхэкспрессия генов семейства MYC (MYC, MYCL, MYCN) способствуют ускоренному росту, приобретению устойчивости к химиотерапии и подавлению иммунного ответа. Нарушения в сигнальном пути Notch, особенно связанные с гиперэкспрессией лиганда DLL3, играют двойственную роль: с одной стороны, могут временно замедлять рост, с другой — способствуют выживанию опухоли, её инвазивности и метастазированию. Активность сигнального пути PI3K/Akt/mTOR, часто усиленная за счёт мутаций в генах-компонентах этого пути, таких как PIK3CA и PTEN, способствует формированию опухоли, её метаболической перестройке и развитию устойчивости к стандартному лечению^[5].

Критическим элементом патогенеза является формирование специфического иммуносупрессивного опухолевого микроокружения. Характерная для МРЛ гипоксия, вызванная быстрым ростом и несовершенным ангиогенезом, приводит к активации фактора HIF-1α, который дополнительно подавляет местный иммунитет. Опухоль создаёт физический и биохимический барьер для иммунных клеток, проявляя черты холодной опухоли: Т-лимфоциты остаются на её периферии, не проникая внутрь. Этот эффект усугубляется дефектом презентации опухолевых антигенов из-за сниженной экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов на поверхности раковых клеток. Вместе с накоплением иммуносупрессивных клеток, таких как миелоидные супрессорные клетки, это создаёт мощную защиту опухоли от атаки иммунной системы. Таким образом, патогенез МРЛ представляет собой синергию внутренних генетических мутаций, активирующих онкогенные каскады, и активного создания опухолью внешней среды, подавляющей защитные силы организма^[5].

Гистологически МРЛ состоит из плотно упакованных мелких опухолевых клеток со скудной цитоплазмой и мелкогранулярным ядерным хроматином, но без выраженных ядрышек; часто присутствуют ядерное наслаивание и нечёткие контуры. Клетки округлые или овальные, хотя также часто встречаются веретенообразные клетки (веретенообразный паттерн раковых клеток). Фигур митоза много, в то время как опухолевый некроз и артефакты раздавливания могут быть обширными^[4].

Метастазирование при МРЛ отличается исключительной агрессивностью и происходит по классическим этапам: отделение клеток от первичного опухолевого узла, инвазия в окружающие ткани и базальные мембраны, проникновение в кровеносные или лимфатические сосуды, циркуляция с током жидкостей, выход в отдалённых органах и формирование вторичных очагов. Этот сложный процесс опирается на способность опухолевых стволовых клеток к выживанию, подавление апоптоза, уклонение от иммунного ответа и стимуляцию ангиогенеза. Основными и наиболее частыми местами метастазирования являются печень (20-30 %), кости (20-25 %) и головной мозг (15-20 %). При костных метастазах наблюдается особая избирательность: например, поражения позвоночника составляют большинство случаев, в то время как метастазы в мелкие кости конечностей встречаются крайне редко. Эта специфика определяется молекулярными механизмами: метастазирование в разные органы опосредовано различными молекулярными механизмами. Высокая склонность к раннему и обширному метастазированию является ключевой характеристикой, определяющей неблагоприятный прогноз МРЛ^[5].

Каждый год в мире регистрируется около 250 000 новых случаев и не менее 200 000 смертей от МРЛ. МРЛ составляет примерно 15 % всех случаев рака лёгких. Заболевание встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин, а его распространённость значительно возрастает с возрастом^[6].

Дифференциальная диагностика МРЛ проводится со следующими заболеваниями^[3][7][8]:

• другие гистологические типы рака лёгкого: аденокарцинома, плоскоклеточный рак, нейроэндокринные опухоли, эпителиальные опухоли (крупноклеточный рак, железисто-плоскоклеточный рак, плеоморфный рак, веретёноклеточный рак, гигантоклеточный рак, карциносаркома, лёгочная бластома, NUT-карцинома, торакальная SMARCA4-дефицитная недифференцированная опухоль), опухоли по типу новообразований слюнных желёз (мукоэпидермоидный рак, аденокистозный рак, эпителиально-миоэпителиальный рак, плеоморфная аденома, миоэпителиома, миоэпителиальный рак, гиалинизирующийся светлоклеточный рак);
• доброкачественные опухоли лёгкого (аденома, папиллома, гамартома, гранулёма);
• бактериальная пневмония;
• бронхит;
• микоплазменная пневмония;
• плевральный выпот;
• пневмоторакс;
• туберкулёз;
• вирусная пневмония;
• грибковая пневмония.

Возможные осложнения МРЛ зависят от локализации метастазов и метаболических нарушений, вызванных опухолью. Гиперкальциемия на ранних стадиях может протекать бессимптомно, но по мере прогрессирования приводит к нарастающей слабости, утомляемости, сонливости, а в тяжёлых случаях — к выраженным запорам и летаргии. Метастазы в головной мозг часто не имеют симптомов, но могут проявляться односторонним нарушением зрения, очаговым неврологическим дефицитом или характерной головной болью. Также возможным проявлением являются судороги^[9].

Лечение МРЛ определяется стадией заболевания. При локализованных формах (I—II стадия) может быть рассмотрено хирургическое удаление опухоли с обязательной последующей адъювантной химиотерапией. Для пациентов с локализованным процессом, но не подлежащих операции, стандартом является радикальная лучевая терапия в комбинации с химиотерапией, при этом одновременное начало обоих методов предпочтительнее последовательного. В случаях диссеминированного МРЛ основой первой линии терапии является системное лечение: комбинация химиотерапии с иммунотерапией на основе ингибиторов контрольных точек, что позволяет улучшить общую выживаемость. При противопоказаниях к иммунотерапии используются только схемы химиотерапии. После достижения ответа на системную терапию при распространённой болезни может быть проведён консолидирующий курс лучевой терапии на грудную клетку. Для профилактики метастазов в головной мозг пациентам в ремиссии может быть предложено профилактическое облучение головного мозга, однако его применение ограничено у пожилых пациентов и лиц с когнитивными нарушениями. При прогрессировании заболевания применяется терапия второй и последующих линий, включающая другие режимы химиотерапии, а также иммуно- и лучевую терапию в паллиативном режиме. Лечение метастатического поражения головного мозга проводится либо лучевой терапией (стереотаксической или на весь объём мозга), либо её комбинацией с системной терапией, в зависимости от симптоматики и количества очагов^[3].

Прогноз при МРЛ является неблагоприятным. Несмотря на высокую начальную чувствительность опухоли к химио- и лучевой терапии, у большинства пациентов быстро развивается устойчивость к лечению, что в совокупности с частым метастатическим поражением на момент диагноза приводит к низкой пятилетней общей выживаемости, составляющей лишь около 10 %. К факторам, усугубляющим прогноз, относятся мужской пол, плохой общий соматический статус пациента и возраст старше 70 лет^[4].

После завершения радикального лечения МРЛ для пациентов рекомендован следующий график диспансерного наблюдения у врача-онколога: каждые три месяца в течение первых трёх лет, а на четвёртый и пятый годы — каждые шесть месяцев. Обследование во время этих визитов включает физикальный осмотр и ежегодное выполнение следующих методов: ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства и лимфатических узлов, а также рентгенография лёгких или компьютерная томография грудной клетки. Через пять лет после операции осмотры проводятся один раз в год. Пациентам с МРЛ, которым не проводилось профилактическое облучение головного мозга, в течение первых двух лет рекомендуется выполнять магнитно-резонансную томографию головного мозга каждые три — четыре месяца. Целью наблюдения является раннее выявление рецидива или метастазов для своевременного начала химиотерапии или хирургического удаления вторичных очагов^[3].

Основной и наиболее действенной мерой профилактики МРЛ является полный отказ от курения, включая активное и пассивное. К дополнительным профилактическим мерам относится своевременное и адекватное лечение хронических заболеваний лёгких, таких как хроническая обструктивная болезнь лёгких, которые повышают вероятность развития опухоли. Для лиц, чья профессиональная деятельность связана с контактом с канцерогенными веществами (асбест, хром, никель, кадмий, мышьяк, дизельное топливо), обязательным является строгое соблюдение правил охраны труда и использование современных средств индивидуальной защиты дыхательных путей^[3].