Лечение туберкулёза

Фактически с самого начала применения антибиотикотерапии возник феномен лекарственной устойчивости. Феномен потому, что микобактерия не имеет плазмид, а популяционная устойчивость микроорганизмов к антибактериальным препаратам традиционно описывалась в микробной клетке наличием R-плазмид (от англ. resistance — устойчивость).

Лекарственную устойчивость подразделяют на:

• первичную
• приобретённую

К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших специфическую терапию или получавших препараты в течение месяца или менее. Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулёзной терапии, проводимой в течение месяца и более, устойчивость расценивают как «приобретённую». Частота первичной лекарственной устойчивости характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулёза. Приобретённая лекарственная устойчивость среди впервые выявленных больных считается результатом неудачного лечения — то есть действовали факторы, приводящие к снижению системной концентрации химиопрепаратов в крови и их эффективности, одновременно «запуская» в клетках микобактерий защитные механизмы.

В структуре лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза различают^[1]:

1. Монорезистентность — устойчивость к одному из противотуберкулёзных препаратов, чувствительность к другим препаратам сохранена. При применении комплексной терапии монорезистентность выявляют довольно редко и, как правило, к стрептомицину (в 10-15 % случаев среди впервые выявленных больных).
2. Полирезистентность — устойчивость к более чем одному противотуберкулезному препарату первого ряда, за исключением сочетания изониазида и рифампицина.
3. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) — устойчивость МБТ к сочетанию изониазида и рифампицина или рифампицину, независимо от наличия устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам.
4. Пред-широкая лекарственная устойчивость (пре-ШЛУ) — устойчивость микобактерии туберкулеза к рифампицину с устойчивостью к изониазиду или без неё, в сочетании с устойчивостью к любому фторхинолону.
5. Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) — это устойчивость микобактерии туберкулеза к рифампицину с устойчивостью к изониазиду или без неё, в сочетании с устойчивостью к любому фторхинолону и, по крайней мере, к линезолиду или бедаквилину.
6. Перекрёстная устойчивость — когда возникновение устойчивости к одному препарату влечёт за собой устойчивость к другим препаратам. У M. tuberculosis, как правило, ассоциированные с устойчивостью мутации не взаимосвязаны. Особенно часто перекрёстную устойчивость выявляют внутри одной группы препаратов, например аминогликозидов, что обусловлено одинаковой «мишенью» данной группы препаратов.

В данном разделе приводятся краткие определения ряда основных терминов, которые используются в этом и других модулях.

Тестирование на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) — тестирование in vitro с использованием молекулярных генотипических методов для обнаружения мутаций, вызывающих устойчивость к препарату, или с использованием фенотипических методов для определения чувствительности к препарату.

Изониазид-устойчивый ТБ (H_у-TБ) ТБ, вызванный устойчивыми к изониазиду и чувствительными к рифампицину штаммами M. tuberculosis.

Рифампицин-устойчивый ТБ (РУ-ТБ) — ТБ, вызванный устойчивыми к рифампицину штаммами M. tuberculosis. Эти штаммы могут быть чувствительными или устойчивыми к изониазиду (в последнем случае речь идет о МЛУ-ТБ) либо устойчивыми к другим противотуберкулезным препаратам первого или второго ряда.

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) - ТБ, вызванный штаммами Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), устойчивыми по крайней мере к рифампицину и изониазиду одновременно.

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью / рифампицин-устойчивый (МЛУ/РУ-ТБ) — это термин, используемый в настоящем руководстве и других материалах в качестве общего наименования для случаев МЛУ-ТБ и РУ-ТБ; режимы лечения МЛУ-ТБ могут использоваться для случаев как МЛУ-ТБ, так и РУ-ТБ. МЛУ/РУ-ТБ, как правило, означает всех пациентов с МЛУ-ТБ или РУ-ТБ.

Лечение МЛУ-ТБ означает варианты лечения, предназначенные для пациентов с МЛУ/РУ-ТБ.

Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) отличается устойчивостью к любому фторхинолону и по меньшей мере к одному из трех инъекционных препаратов второго ряда (капреомицин, канамицин и амикацин) в дополнение к множественной лекарственной устойчивости.

Обширный (или тяжелый) туберкулез (ТБ) означает наличие двусторонних полостей распада или обширных паренхиматозных повреждений, выявляемых при рентгенографии грудной клетки. У детей в возрасте до 15 лет тяжесть заболевания обычно определяется наличием полостей распада или двустороннего поражения легких на рентгенографии грудной клетки.

Тяжелый внелегочный ТБ означает наличие милиарного ТБ или туберкулезного менингита. У детей в возрасте до 15 лет внелегочные формы заболевания, отличные от лимфаденопатии (поражения периферических узлов или изолированных тканей средостения без компрессии), рассматриваются как тяжелые (на базе Wiseman et al., 2012).

Противотуберкулезный препарат (лекарственное средство) второго ряда — это средство, используемое для лечения лекарственно-устойчивого ТБ. Препараты первого ряда, используемые для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза (этамбутол, изониазид и пиразинамид), также могут использоваться в режимах лечения МЛУ-ТБ. Стрептомицин в настоящее время считается противотуберкулезным препаратом второго ряда и используется только в качестве замены амикацина в следующих ситуациях: когда амикацин недоступен; когда присутствует подтвержденная устойчивость к амикацину и подтвержденная чувствительность к стрептомицину; когда составление полностью перорального режима невозможно.

Короткий режим лечения МЛУ-ТБ — это в основном стандартизованный курс лечения МЛУ/РУ-ТБ продолжительностью менее 12 месяцев.

Короткого полностью перорального режима лечения МЛУ/РУ-ТБ (КППР) или короткого перорального режима лечения МЛУ/РУ-ТБ (КПР), варианты которого рекомендованы в сводном руководстве ВОЗ, а именно короткого, полностью перорального режима лечения МЛУ/РУ-ТБ, включающего бедаквилин (КППР(Б) или КПР(Б) и режима бедаквилин, претоманид и линезолид (BPaL) лечения МЛУ-ТБ с дополнительной устойчивостью к фторхинолонам (BPaL или КПР BPaL)

Длительные режимы лечения МЛУ-ТБ - это режимы продолжительностью не менее 12 месяцев, применяемые для лечения МЛУ/РУ-ТБ и разработанные с учётом иерархической модели рекомендованных препаратов таким образом, чтобы включать в себя минимальное количество противотуберкулезных препаратов, признанных эффективными по данным истории болезни пациента или в рамках моделей лекарственной устойчивости.

Эмпирическое лечение означает начало лечения до получения лабораторного подтверждения спектра лекарственной устойчивости. Эмпирические режимы могут носить как стандартизированный (то есть состав и продолжительность лечения в значительной степени закреплены и не подлежат пересмотру), так и персонализированный (то есть с адаптацией к местной эпидемиологической ситуации и особым потребностям конкретного пациента или группы пациентов) характер. В целом чем больше имеется информации о спектре лекарственной устойчивости, тем реже данный режим будет иметь статус эмпирического лечения и тем выше вероятность того, что лечение будет достаточно эффективным без применения необоснованных препаратов, которые вряд ли принесут пользу пациенту. Таким образом, наличие полного спектра быстрых молекулярных тестов помогает выработать окончательный режим терапии, обеспечивающий наибольшую вероятность излечения.

Вероятность эффективности препарата оценивается на основании одного или нескольких следующих параметров: подтверждение чувствительности у конкретного пациента; подтверждение чувствительности у вероятного источника заражения; отсутствие известной устойчивости к другому препарату, имеющему перекрестную устойчивость с данным препаратом; редкость использования препарата в данном географическом районе (возможно, подкрепленная низким уровнем лекарственной устойчивости, выявленным в ходе эпиднадзора); отсутствие препарата в предыдущем режиме, который не привел к выздоровлению данного пациента.

Применение препаратов по незарегистрированным показаниям («вне инструкции») означает, что соответствующие показания, возрастная группа пациентов, дозировка, срок применения или способ введения при использовании данных фармацевтических препаратов отличаются от инструкций, утвержденных национальными органами по контролю лекарственных средств (8). Ряд препаратов (например, фторхинолоны, клофазимин и линезолид) ранее применялись для лечения МЛУ-ТБ «вне инструкции». Однако благодаря появлению достаточного объёма фактических данных, подтверждающих их эффективность и безопасность при лечении пациентов с ТБ, использование данных препаратов сегодня уже не считается применением «вне инструкции». В основе решения о применении препаратов «вне инструкции», как правило, лежит клиническая оценка: лечащие врачи приходят к выводу о том, что эффективность терапии будет выше в случае применения препаратов, не входящих в число рекомендованных национальными органами по контролю лекарственных средств. Такие результаты наблюдались при применении бедаквилина и деламанида в течение периода, превышающего шесть месяцев (см. раздел 6 настоящего модуля).

Нежелательная реакция — это любое неблагоприятное медицинское явление, которое может наблюдаться у пациента с ТБ во время лечения фармацевтическим препаратом, но необязательно является следствием такого лечения.

Серьезная нежелательная реакция — это нежелательная реакция, которая приводит к смерти или ситуации угрозы для жизни, госпитализации или продлению госпитализации, стойкой или тяжелой инвалидности либо появлению врожденной аномалии. Под это понятие подпадают также серьёзные нежелательные реакции, которые не приводят незамедлительно к одному из вышеперечисленных исходов, однако требуют вмешательств для предупреждения их наступления. При возникновении серьёзной нежелательной реакции могут потребоваться кардинальные вмешательства, например прекращение приема препарата, который предположительно стал причиной такой реакции. Операционные исследования или исследования внедрения: «использование методик систематических исследований для принятия программных решений в целях достижения конкретного результата». В контексте настоящего документа также означает прикладные исследования, направленные на формирование основной доказательной базы, которая будет использоваться для эффективного, устойчивого и надежного применения вмешательств в системе здравоохранения в целях улучшения здоровья или результатов лечения пациентов. Подобные исследования направлены на устранение информационных пробелов в отношении эффективности, действенности и существующих практик лечения, что позволяет добиться наибольших успехов в борьбе с болезнями. Кроме того, операционные исследования предоставляют лицам, принимающим решения, информацию, позволяющую повысить эффективность программ в области здравоохранения)

Для повышения эффективности лечения и в связи с учащающимися случаями возникновения полирезистентных форм туберкулёза, как в процессе лечения, так и у впервые выявленных больных, основой лечения туберкулёза является многокомпонентная противотуберкулёзная химиотерапия (J04 Противотуберкулёзные препараты и антибиотики других групп).

Приказ Министерства здравоохранения РФ от 29 декабря 2014 г. № 951 «Об утверждении методических рекомендаций по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания» утверждает 5 стандартных схем лечения туберкулеза (режимов химиотерапии). Согласно этому приказу лечение подразделяется на две фазы: интенсивную и пролонгированную фазу лечения. В интенсивной фазе лечения необходимо достигнуть рассасывания инфильтрации и закрытия распада, а также прекращения бактериовыделения. Интенсивная фаза лечения туберкулёза лёгких длится от двух месяцев до полугода в зависимости от режима лечения. Последующее пролонгированное лечение длится от четырёх месяцев до года в зависимости от режима лечения. В тяжёлых, мультирезистентных случаях сроки лечения продлеваются до двух лет и более, до достижения устойчивой рентгенографической картины без отрицательной динамики^[2][3].

• Изониазид
• Рифампицин
• Пиразинамид
• Этамбутол
• Левофлоксацин
• Моксифлоксацин
• Спарфлоксацин

• Циклосерин
• Теризидон
• Протионамид
• Этионамид
• Аминосалициловая кислота
• Бедаквилин
• Деламанид
• Клофазимин
• Имипенем-циластатин
• Парааминосалициловая кислота
• Клавулановая кислота

1. При лечении новых случаев заболевания легочным ТБ следует назначать 6-месячный курс лечения с применением рифампицина: 2 месяца изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола, с продолжением в течение 4 месяцев только изониазида и рифампицина (2HRZE/4HR).

2. Рекомендуется, если это возможно, назначать при лечении новых случаев заболевания ТБ лёгких ежедневный приём на протяжении всего курса терапии.

3. При лечении всех пациентов с лекарственно-чувствительным легочным ТБ не рекомендуется использовать дозировку три раза в неделю как в интенсивной фазе, так и в фазе продолжения лечения, при этом рекомендуемой частотой приема препаратов остается ежедневный прием.

4. При лечении пациентов с ЛЧ-ТБ рекомендуется использовать комбинированные препараты с фиксированными дозами (КПФД) в виде таблеток, а не отдельные лекарственные формы.

5. Если у впервые выявленного больного легочным ТБ, которому назначено лечение с применением рифампицина на протяжении всего курса терапии, получен положительный результат микроскопии мокроты по завершении интенсивной фазы лечения, прибегать к увеличению интенсивной фазы не рекомендуется.

6. Лица в возрасте 12 лет и старше с лекарственно-чувствительным легочным ТБ могут получать лечение по 4-месячной схеме с применением изониазида, рифапентина, моксифлоксацина и пиразинамида (2HPMZ/2HPM).

7. При лечении детей и подростков в возрасте от трех месяцев до 16 лет с нетяжелой формой ТБ (без подозрений на множественную лекарственную устойчивость или устойчивость к рифампицину [МЛУ/РУ-ТБ] или его признаков) следует использовать 4-месячный режим (2HRZ(E)/2HR)

8. Для больных ТБ, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, продолжительность курса терапии должна быть по крайней мере такой же, как и у больных ТБ без ВИЧ-инфекции.

9. В отношении людей, живущих с ВИЧ, необходимо начинать АРТ как можно раньше, в течение двух недель после начала лечения ТБ, независимо от количества клеток CD4.

10. При лечении пациентов с туберкулезным менингитом следует назначать первичную адъювантную кортикостероидную терапию дексаметазоном или преднизолоном с постепенным снижением дозы в течение 6-8 недель.

11. При лечении пациентов с туберкулезным перикардитом можно применять первичную адъювантную кортикостероидную терапию.

В 2017 году объединение TB Alliance сообщило об успешных испытаниях двух лекарственных схем лечения туберкулеза.^[4]

Схема BPaMZ^[5] состоит из бедаквилина, претоманида, моксифлоксацина и пиразинамида. Схема BPaMZ прошла испытания с участием 240 человек. BpaL^[6] состоит из бедаквилина, претоманида (PA-824) и линезолида. Из 69 пациентов с устойчивой формой в 40 случаях испытания новой схемы прошли успешно.^[4]

В связи с тем, что большинство противотуберкулезных препаратов оказывают бактериостатическое, а не бактерицидное действие, во фтизиатрии дополнительно применяют иммуностимуляторы, такие как ксимедон^[7][8], тубосан, глутоксим, галавит и др.

Больным туберкулёзом, получающим иммуносупрессивные препараты по каким-либо показаниям, стремятся снизить их дозы или совсем отменить их, уменьшив степень иммуносупрессии, если это позволяет клиническая ситуация по заболеванию, потребовавшему иммуносупрессивной терапии. Больным ВИЧ-инфекцией и туберкулёзом показана специфическая анти-ВИЧ терапия параллельно с противотуберкулёзной, а также противопоказано применение рифампицина^[9].

В связи с высокой токсичностью противотуберкулезных препаратов, во фтизиатрии активно применяются гепатопротекторы на фоне постоянного лабораторного контроля уровня печёночных пигментов (билирубин).

При появлении симптомов лекарственной интоксикации производят полную или частичную отмену препаратов. Проводят детоксикацию реосорбилактом и ацетилцистеином. После исчезновения симптомов химиотерапию продолжают.

C целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы применяют витамины группы B, глутаминовую кислоту и АТФ в виде натриевой соли^[10].

С целью ускорения процессов заживления могут применяться такие препараты, как: глюнат, ФиБС, стекловидное тело, препараты алоэ, метилурацил^[11] и другие^[12].

Глюкокортикоиды в лечении туберкулёза применяют очень ограниченно в связи с их сильным иммуносупрессивным действием. Основными показаниями к назначению глюкокортикоидов являются сильное, острое воспаление, выраженная интоксикация и др. При этом глюкокортикоиды назначают на достаточно короткий срок, в минимальных дозах и только на фоне мощной (5-компонентной) химиотерапии.

В 2016 году были опубликованы результаты исследований, в которых предлагаются новые потенциальные лекарства для лечения туберкулеза, механизм действия которых основан на селективной деактивации фермента лейцил-тРНК-синтетазы (ЛРСазы) возбудителя туберкулеза.^[13][14]

В 2018 появилось независимое подтверждение тому, что открытие команды Университета Манчестера оказалось эффективным для морских свинок в Университете Рутгерса. Суть открытия состоит в модификации фактора вирулентности — MptpB, что делает микобактерии «видимыми» для иммунной системы. Это первый открытый метод лечения, не базирующийся на антибиотиках. Клетки человека не содержат подобных молекул, поэтому вещество не токсично для клеток человеческого организма. В ближайшие годы ученые планируют приступить к клиническим испытаниям на людях.^[15][16]

В 2019 году группа учёных сообщила о создании нового потенциального лекарства для лечения туберкулёза. Исследователи обнаружили зависимость синтеза липидов, важных для клеточной стенки и вирулентности микобактерии, от переноса 4-фосфопантетеина (4'-phosphopantetheine, Ppt) от кофермента А к белкам. Далее эти учёные создали низкомолекулярное соединение, убивающее клетки микобактерии путём частичного ингибирования Ppt-трансферазы — фермента, осуществляющего этот перенос. При его ингибировании перестаёт компенсироваться действие фермента обратного процесса, Ppt-гидролазы, что нарушает регулирование метаболизма кофермента А^[17][18].

Сохраняют своё значение и хирургические методы лечения туберкулёза: в запущенных случаях может оказаться полезным наложение искусственного пневмоторакса, удаление поражённого лёгкого или его доли, дренирование каверны, эмпиемы плевры и др. Однако безусловным и важнейшим действенным средством является химиотерапия — терапия противотуберкулёзными препаратами, гарантирующими бактериостатический, бактериолитический эффекты, без которых невозможно достижение излечения от туберкулёза.

К оперативному лечению при туберкулёзе лёгких относится в том числе:

• Коллапсотерапия (лечебный пневмоторакс, лечебный пневмоперитонеум) — метод сдавливания лёгкого (оно уменьшается в объёме и не двигается). В результате может прекратиться бацилловыделение (человек перестаёт быть заразен) и прекращается деструкция лёгочной ткани^[19].
• Кавернэктомия, спелеотомия (новолат. cavernotomia от лат. cavus пустой и др.-греч. tomē разрез, рассечение; новолат. spelaeotomia от греч. др.-греч. spelaion пещера и tomē разрез, рассечение) — удаление (вскрытие) каверны^[20].
• Резекция лёгкого — удаление части лёгкого.
• Лобэктомия (lobectomia от др.-греч. lobus — доля, ektomia — удаление) — удаление доли лёгкого.
• Билобэктомия — удаление двух долей лёгкого.
• Пневмонэктомия (пульмонэктомия) — удаление всего лёгкого.

Коллапсотерапия может проводится несколькими способами:

1. Пневмоперитонеум, в брюшную полость закачивается воздух. Пузырь воздуха в полости брюшины сдавливает лёгкое, лёгкое сжимается, каверна зарастает.
2. Пневмоторакс в полость плевры закачивается воздух.
3. Олеоперитонеум и олеоторакс — вместо воздуха закачивается специальное масло.

В начале XXI века в России был разработан и вошёл в практику новый способ лечения, применяемый совместно с химиотерапией — клапанная бронхоблокация. Этот метод эффективен в целом ряде случаев осложнённого туберкулеза, в том числе: множественная лекарственная устойчивость, кровотечение и др.

Метод бронхоблокации особенно эффективен в случаях, когда каверна имеет толстые стенки, не уменьшается в процессе лечения или динамика уменьшения недостаточна. Ранее в таких случаях единственным вариантом лечения была операция на лёгком. С появлением метода бронхоблокации стало возможным полное излечение таких каверн с менее травматичным для пациента медицинским вмешательством^[21].

Метод клапанной бронхоблокации не получил пока широкого распространения в связи с достаточно сложной техникой выполнения и необходимостью специализированного оборудования и материалов. Кроме того, использование метода значительно повышает частоту гнойно-септических осложнений и не во всех случаях приводит к эффективной остановке кровотечения. Данный метод является вспомогательным, так как он не может полноценно заменить хирургическое лечение и неэффективен при отсутствии химиотерапии^[21].

Препараты не оказывают воздействия на туберкулёзные микобактерии, находящиеся в инкапсулированных очагах казеоза и кавернах с выраженной фиброзной стенкой, так как казеоз и фиброзная ткань лишены кровеносных сосудов, по которым препараты могли бы проникнуть в очаги поражения. Поэтому важную роль в лечении туберкулеза имеют альтернативные методы воздействия на очаги поражения^[22].

С начала XX века в СССР для увеличения эффективности лечения сложных форм туберкулеза, наряду с ингаляциями противотуберкулезными препаратами, начали применять интертрахеальные вливания, метод введения лекарственных препаратов непосредственно в поражённое лёгкое. Ещё один метод лечения, введённый в этот период — искусственный пневмоторакс.

Кроме химиотерапии, большое внимание должно уделяться интенсивному, качественному и разнообразному питанию больных туберкулёзом, набору массы тела при пониженной массе, коррекции гиповитаминозов, анемии, лейкопении (стимуляции эритро- и лейкопоэза). Больные туберкулёзом, страдающие алкоголизмом или наркотической зависимостью, должны пройти детоксикацию до начала противотуберкулёзной химиотерапии.

Очень важную роль в лечении туберкулёза играет также санаторно-курортное лечение^[23]. Давно известно, что микобактерии туберкулёза не любят хорошей оксигенации и предпочитают селиться в сравнительно плохо оксигенируемых верхушечных сегментах долей лёгких. Улучшение оксигенации лёгких, наблюдаемое при интенсификации дыхания в разрежённом воздухе горных курортов, способствует торможению роста и размножения микобактерий. С той же целью (создания состояния гипероксигенации в местах скопления микобактерий) иногда применяют гипербарическую оксигенацию и др^[24].