Латентный туберкулёз

Латентная туберкулёзная инфекция развивается при инфицировании организма человека Mycobacterium tuberculosis. Данный микроорганизм представляет собой аэробную медленно растущую кислотоустойчивую бактерию с клеточной стенкой, богатой миколовыми кислотами, что обусловливает её устойчивость к воздействию факторов внешней среды и иммунных механизмов^[4].

Основным источником инфекции является человек с активной формой туберкулёза, выделяющий микобактерии в окружающую среду. Заражение происходит преимущественно воздушно-капельным путём при вдыхании аэрозоля, содержащего микобактерии. Возможны также воздушно-пылевой, контактный, алиментарный и крайне редко вертикальный пути передачи^[2].

Первичное инфицирование чаще происходит в детском возрасте. После попадания микобактерий в организм формируется туберкулёзная инфекция, которая может протекать в трёх периодах: предаллергическом (6—8 недель, без клинических проявлений), аллергическом (с формированием гиперчувствительности замедленного типа и положительными иммунологическими тестами) и периоде заболевания (развитие активного туберкулёза при неблагоприятных условиях)^[2].

Пожизненный риск развития активного туберкулёза у инфицированных составляет в среднем около 10 %: примерно у 5 % заболевание развивается в течение первого года после инфицирования и ещё у 5 % — в последующие годы. При этом вероятность прогрессирования существенно зависит от сопутствующих факторов^[2].

Факторы, повышающие риск инфицирования^[2][3]:

• Контакт с больным активным туберкулёзом — наиболее значим тесный и длительный контакт (семейный, бытовой). Риск возрастает при проживании в одном помещении, плохой вентиляции, высокой плотности населения.
• Пребывание в учреждениях с повышенной скученностью — места лишения свободы, приюты, дома престарелых, центры временного размещения.
• Профессиональные факторы — медицинские работники, особенно занятые в противотуберкулёзных учреждениях, лабораториях и отделениях с пациентами с активным туберкулёзом.
• Миграция из регионов с высокой заболеваемостью туберкулёзом — особенно значим фактор для лиц, прибывших из стран с высокой эндемичностью.
• Социальные условия — низкий уровень дохода, плохие жилищные условия, недоедание, ограниченный доступ к медицинской помощи.
• Контакт с инфицированными животными.

Факторы, повышающие риск реактивации латентной инфекции^[2][3]:

• Иммунодефицитные состояния — ВИЧ-инфекция, первичные иммунодефициты, состояния после трансплантации органов, терапия иммунодепрессантами.
• Хронические заболевания — сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, силикоз, онкологические заболевания (особенно лёгких, головы и шеи), хронические заболевания лёгких.

• Физиологические и возрастные факторы — детский возраст (незрелость иммунной системы), пожилой возраст (иммунное старение), подростковый период (гормональная перестройка).
• Состояния, связанные с питанием и метаболизмом — дефицит массы тела (<90 % от должной), белково-энергетическая недостаточность, дефицит микронутриентов.

• Поведенческие факторы — курение, злоупотребление алкоголем, употребление психоактивных веществ.
• Вакцинальный статус — отсутствие вакцинации БЦЖ повышает риск развития тяжёлых форм первичного туберкулёза, особенно у детей, хотя напрямую не предотвращает инфицирование.

• Временной фактор — наиболее высокий риск развития активного туберкулёза наблюдается в первые 2 года после инфицирования, что связано с незавершённым формированием иммунного контроля над микобактериями.

Патогенез латентной туберкулёзной инфекции начинается с ингаляционного проникновения микобактерий в альвеолы лёгких. В большинстве случаев значительная часть возбудителей уничтожается врождёнными механизмами иммунитета, однако часть микобактерий выживает и фагоцитируется альвеолярными макрофагами.

На раннем этапе инфекции происходит лимфогенное и гематогенное распространение микобактерий (латентный микробизм), сопровождающееся формированием специфической сенсибилизации организма — гиперчувствительности замедленного типа^[2][3].

В течение 2—8 недель активируется клеточный иммунный ответ, в котором ключевую роль играют макрофаги и Т-лимфоциты. Вокруг персистирующих микобактерий формируются гранулёмы — организованные клеточные структуры, ограничивающие распространение возбудителя. Именно наличие жизнеспособных микобактерий внутри гранулём при отсутствии клинических проявлений заболевания определяет состояние латентной туберкулёзной инфекции^[3].

Параллельно могут развиваться параспецифические тканевые реакции, включающие^[2]:

• диффузную и узелковую макрофагальную реакцию,
• лимфогистиоцитарную инфильтрацию,
• неспецифические васкулиты,
• фибриноидные некрозы.

Латентная инфекция характеризуется состоянием иммунологического равновесия между макроорганизмом и возбудителем. При его нарушении (например, при иммунодефиците) возможна реактивация инфекции с переходом в активный туберкулёз. Ключевую роль в этом процессе играют изменения клеточного иммунитета, включая снижение активности Т-клеток и продукции цитокинов (в частности, интерферона-γ и фактора некроза опухоли)^[4].

По оценкам Всемирной организации здравоохранения, около трети населения Земли инфицировано Mycobacterium tuberculosis^[2]. Распространённость латентной туберкулёзной инфекции существенно варьирует в зависимости от региона. Наиболее высокие показатели отмечаются в странах Азии и Африки, где в отдельных популяциях до 70—80 % населения имеют признаки инфицирования (по данным иммунологических тестов). В странах с низкой заболеваемостью туберкулёзом, таких как США, доля инфицированных значительно ниже и составляет в среднем 5—10 %^[4][5].

Ежегодно в мире регистрируется около 10 миллионов новых случаев активного туберкулёза, при этом значительная часть из них развивается за счёт реактивации латентной инфекции^[6]. Риск перехода латентной туберкулёзной инфекции в активную форму в течение жизни составляет в среднем 5—15 %, причём наибольшая вероятность реализации этого риска наблюдается в первые 2 года после инфицирования^[4].

Распространённость латентного туберкулёза напрямую оценить затруднительно, поскольку инфекция протекает бессимптомно и выявляется преимущественно с помощью иммунологических тестов. Подходы к скринингу различаются: в странах с низкой заболеваемостью обследование проводится преимущественно в группах риска, тогда как в ряде стран (включая Россию) практикуется массовый скрининг детского и подросткового населения^[2].

Заболеваемость туберкулёзом выше у мужчин, чем у женщин, а также значительно возрастает при наличии иммунодефицитных состояний, в частности ВИЧ-инфекция, на долю которой приходится значительная часть новых случаев заболевания в мире^[4].

Диагноз латентная туберкулёзная инфекция устанавливается, если у пациента определяются положительные реакции на иммунологические тесты при отсутствии со стороны каких-либо органов и систем признаков функциональных нарушений, связанных с туберкулёзной инфекцией, локальных форм туберкулёза^[2].

Латентная туберкулёзная инфекция протекает бессимптомно. У инфицированных отсутствуют признаки интоксикации и симптомы локального поражения органов и систем, что принципиально отличает латентный туберкулёз от активного туберкулёза^[2].

Общее состояние пациентов, как правило, не нарушено. Не наблюдаются такие характерные для активного туберкулёза проявления, как длительный кашель, боль в грудной клетке, кровохарканье, повышение температуры тела, ночная потливость и снижение массы тела. Появление подобных симптомов требует исключения активного туберкулёза^[4].

Физикальное обследование при латентном туберкулёзе не выявляет специфических изменений. Любые клинические находки (лимфаденопатия, признаки поражения лёгких или других органов) требуют проведения дополнительного обследования для исключения активного туберкулёза^[2][4].

Латентная туберкулёзная инфекция не сопровождается специфическими изменениями в общеклинических лабораторных показателях. Результаты общего анализа крови, мочи и стандартных биохимических исследований, как правило, остаются в пределах нормы. Проведение этих исследований имеет вспомогательное значение и направлено прежде всего на исключение активного туберкулёза, выявление сопутствующей патологии и оценку безопасности последующего профилактического лечения. При наличии отклонений, например изменений в анализе мочи, может потребоваться дополнительное обследование с использованием микробиологических и молекулярно-генетических методов для исключения туберкулёзного поражения соответствующих органов^[2].

Ключевую роль в диагностике латентного туберкулёза играет иммунодиагностика, основанная на выявлении специфического клеточного иммунного ответа на Mycobacterium tuberculosis. Используются два основных класса тестов — кожные (in vivo) и лабораторные (in vitro). К кожным тестам относится туберкулиновая проба (проба Манту с 2 ТЕ), позволяющая выявить гиперчувствительность замедленного типа к туберкулину, а также проба с рекомбинантным туберкулёзным аллергеном (АТР, Диаскинтест), обладающая более высокой специфичностью за счёт использования антигенов ESAT-6 и CFP-10, отсутствующих в вакцине БЦЖ. Альтернативой являются тесты высвобождения интерферона-γ (IGRA), при которых оценивается продукция интерферона-γ Т-лимфоцитами в ответ на специфические антигены микобактерий. К ним относятся QuantiFERON-TB Gold Plus и T-SPOT.TB. Преимуществами IGRA являются высокая специфичность и отсутствие влияния вакцинации БЦЖ, однако, как и кожные тесты, они не позволяют различить латентную и активную формы инфекции и могут давать ложноотрицательные результаты при иммунодефицитных состояниях^[2][4].

Инструментальные методы исследования при латентной туберкулёзной инфекции применяются с целью исключения активного туберкулёзного процесса. Основное значение имеют лучевые методы визуализации органов грудной клетки. У взрослых обычно используется флюорография, у детей и при необходимости — рентгенография органов грудной клетки в одной или двух проекциях. При латентном туберкулёзе патологические изменения, как правило, не выявляются. В случаях сомнительных результатов первичного обследования, при наличии гиперергических реакций на иммунологические тесты или клинических подозрений на туберкулёз применяются более чувствительные методы визуализации, прежде всего компьютерная томография органов грудной клетки, позволяющая выявить минимальные или скрытые изменения. При наличии клинических или лабораторных данных, указывающих на возможное внелёгочное поражение, могут использоваться дополнительные методы визуализации, включая ультразвуковое исследование органов брюшной полости и периферических лимфатических узлов, а также компьютерная томография других анатомических областей в зависимости от предполагаемой локализации процесса^[2][4].

Дифференциальная диагностика латентного туберкулёза проводится со следующими заболеваниями:

• активная форма туберкулёза;
• туберкулёз, перенесённый ранее;
• нетуберкулёзная микобактериальная инфекция;
• вакцинация против туберкулёза^[4].

Профилактическое лечение латентной туберкулёзной инфекции проводится с целью предупреждения развития активного туберкулёза у лиц из групп риска при обязательном исключении активного туберкулёзного процесса. Показаниями к его назначению являются положительные результаты иммунодиагностических тестов, наличие контакта с больным туберкулёзом, а также состояния, сопровождающиеся повышенным риском реактивации инфекции, включая иммунодефицитные состояния и проведение иммуносупрессивной терапии^[7][8].

Цель профилактического лечения — снижение вероятности перехода латентной инфекции в активную форму заболевания^[2]. Немедикаментозные мероприятия включают общеукрепляющие меры, направленные на повышение резистентности организма (полноценное питание, адекватная физическая активность, пребывание на свежем воздухе)^[7][8].

Медикаментозное лечение проводится противотуберкулёзными препаратами с учётом предполагаемой лекарственной чувствительности микобактерий у источника инфекции. Наиболее часто применяются препараты первого ряда — изониазид, рифампицин и их комбинации. В отдельных случаях, при контакте с лекарственно-устойчивыми формами туберкулёза, могут использоваться препараты второго ряда, включая фторхинолоны. Для профилактики нежелательных реакций, в частности нейротоксичности изониазида, дополнительно назначается пиридоксин^[2][7][8].

Выбор схемы лечения осуществляется индивидуально с учётом возраста пациента, сопутствующих заболеваний, риска лекарственных взаимодействий и предполагаемой чувствительности возбудителя. Предпочтение нередко отдаётся комбинированным режимам терапии, обладающим более высокой приверженностью пациентов^[4][2].

Особое значение профилактическое лечение имеет у пациентов с высоким риском реактивации инфекции, включая детей раннего возраста, лиц с ВИЧ-инфекцией, а также пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию или готовящихся к трансплантации органов^[2].

Не применяется^[7].

Прогноз при латентной туберкулёзной инфекции в целом благоприятный, поскольку заболевание протекает бессимптомно и не сопровождается поражением органов. Вместе с тем сохраняется риск перехода инфекции в активную форму туберкулёза. Без проведения профилактического лечения активный туберкулёз развивается примерно у 5—15 % инфицированных в течение жизни, при этом наибольший риск приходится на первые годы после заражения. Вероятность реактивации существенно возрастает при наличии факторов риска, включая иммунодефицитные состояния, сопутствующие заболевания и воздействие неблагоприятных социальных и эпидемиологических факторов^[4].

Проведение профилактического лечения позволяет значительно снизить риск развития активного туберкулёза. По имеющимся данным, защитная эффективность существующих схем терапии составляет около 60—90 %. Однако точное прогнозирование перехода латентной инфекции в активную форму у конкретного пациента затруднено, поскольку данный процесс определяется сочетанием факторов, связанных с макроорганизмом, возбудителем и условиями окружающей среды^[4].

Диспансерное наблюдение лиц с латентным туберкулёзом направлено на своевременное выявление перехода инфекции в активную форму, контроль эффективности профилактических мероприятий и мониторинг возможных нежелательных явлений на фоне лечения. Наблюдение осуществляется в амбулаторных условиях по месту жительства в рамках первичной медико-санитарной помощи^[2].

После завершения курса профилактического лечения пациенты с латентным туберкулёзом подлежат наблюдению по IIIА группе диспансерного учёта. В этот период обследование проводится регулярно, не реже двух раз в год и включает клинические и лабораторные методы: общий анализ крови и мочи, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, иммунодиагностические тесты (проба Манту с 2 ТЕ, проба с аллергеном туберкулёзным рекомбинантным), а при необходимости — анализы на высвобождение гамма-интерферона. Продолжительность наблюдения зависит от эпидемиологического анамнеза: у контактных лиц с больными лекарственно-чувствительным туберкулёзом — до одного года, при контакте с пациентами с лекарственно-устойчивыми формами — до двух лет и более по показаниям^[7][8].

Лица с латентным туберкулёзом без установленного контакта с больным туберкулёзом наблюдаются по IIIБ группе диспансерного учёта. В этих случаях обследование проводится планово перед снятием с учёта с использованием аналогичного диагностического объёма. Срок наблюдения обычно составляет один год^[7][8].

Внеплановое обследование проводится при появлении клинических симптомов, подозрительных на туберкулёз, независимо от группы диспансерного учёта^[7][8].

У детей и подростков при проведении профилактического лечения лабораторный контроль осуществляется с более высокой частотой: общий анализ крови и мочи, а также биохимические показатели функции печени (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин) выполняются, как правило, не реже 1 раза в месяц (по показаниям — чаще). Иммунодиагностические тесты и лучевые методы исследования органов грудной клетки в этот период проводятся по клиническим показаниям. Это позволяет своевременно выявлять нежелательные реакции на терапию и контролировать безопасность лечения^[2].

После снятия с диспансерного учёта пациенты продолжают наблюдаться у врача первичного звена (педиатра, терапевта или врача общей практики) как лица группы риска по туберкулёзу^[7][8].

Профилактика туберкулёза представляет собой комплекс санитарно-гигиенических, социальных и медицинских мероприятий, направленных на предупреждение инфицирования Mycobacterium tuberculosis и развития заболевания^[2].

Выделяют санитарную, социальную и специфическую профилактику туберкулёза. Санитарная профилактика включает систему противоэпидемических и гигиенических мероприятий, направленных на разобщение источника инфекции и восприимчивого контингента. Она предусматривает своевременное выявление и изоляцию больных заразными формами туберкулёза, проведение дезинфекции в очагах инфекции, диспансерное наблюдение контактных лиц, а также ограничение допуска больных активным туберкулёзом к работе в отдельных профессиях. Важной составляющей является санитарно-просветительная работа, направленная на информирование населения о путях передачи инфекции, клинических проявлениях заболевания и мерах личной профилактики, включая соблюдение гигиенических норм и ведение здорового образа жизни^[2].

Социальная профилактика представляет собой комплекс мер, реализуемых на уровне общества и государства, направленных на снижение распространённости туберкулёза за счёт улучшения условий жизни населения. К ним относятся повышение уровня благосостояния, улучшение жилищных условий, снижение скученности проживания, борьба с алкоголизмом и наркоманией, а также социальная поддержка уязвимых групп населения, включая бездомных, мигрантов и лиц, освободившихся из мест лишения свободы. Эти меры способствуют снижению факторов риска инфицирования и реактивации латентной туберкулёзной инфекции^[2].

Специфическая профилактика включает иммунизацию и профилактическое лечение. Вакцинация против туберкулёза проводится с использованием вакцины БЦЖ и направлена на формирование иммунитета, предотвращающего развитие тяжёлых генерализованных форм заболевания^[2].

Профилактическое лечение латентной туберкулёзной инфекции является важным компонентом специфической профилактики и проводится у лиц с высоким риском развития активного туберкулёза. Оно направлено на предупреждение реактивации инфекции и существенно снижает вероятность перехода латентной формы в активную^[2].