АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Ключевые механизмы старения

Ключевые механизмы старения — типы биохимических изменений, происходящих во всех организмах по мере их биологического старения, которые ведут к постепенной прогрессирующей потере физиологической целостности, нарушениям функционирования и, в конечном итоге, смерти. Впервые они были определены в 2013 году в научной статье «The Hallmarks of Aging» с целью понимания сути биологического старения и обособления его глубинных механизмов[1]. Перевод статьи на русский под названием «Ключевые признаки старения» был опубликован на сайте научно-исследовательского учреждения МЧС России[2]. В 2022 году список механизмов старения было предложено расширить[3].

Были предложены три ключевых момента, исходя из которых данные механизмы старения определяются[1][2][4]:

  • они проявляются с возрастом;
  • ускорение старения при экспериментальном усилении данных механизмов;
  • возможность замедлять, останавливать и поворачивать вспять процесс старения путём терапевтического воздействия на них.

Обзор

undefined

С течением времени почти все живые организмы имеют постепенные и необратимые возрастные изменения и связанную с этим потерю функций систем организма. Возраст является основным риск-фактором для главных болезней человека, включая рак, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные болезни. Поэтому важно описать и классифицировать типы изменений, происходящих в организме с возрастом.

В январе 2023 года, через десять лет после публикации оригинальной активно цитируемой научной статьи её авторы расширили список предложенных механизмов[5][4]. В статье, закрытой платным доступом, были добавлены ещё три механизма (не включённые в нижеприведённый список): нарушенная макроаутофагия, хроническое воспаление и дисбактериоз. В целом 12 ключевых механизмов[4].

Все механизмы взаимосвязаны. Учёные постарались классифицировать их в несколько групп.

Первичные механизмы (причины повреждений)

Эти механизмы однозначно негативны и запускают домино дальнейших повреждений[1][2].

Антагонистические механизмы (ответы организма на повреждения)

Эти механизмы являются частью антагонистических (компенсаторных) ответов на повреждения от первичных механизмов и предназначены для минимизации наносимого теми вреда. Антагонистические механизмы имеют и положительное, и отрицательное влияние на организм. При слабой активности они полезны. Но при активном длительном задействовании разрегулировываются и начинают превносить вред.

  • Нарушение распознавания питательных веществ - клетка должна распознавать питательные вещества и на их основе синтезировать нужные ей. Но в случае длительного воздействия на клетку некоторых веществ, те могут начать вызывать повреждения.
  • Митохондриальная дисфункция
  • Клеточное старение (сенесценция) — механизм ликвидирует клетки с накопившимися серьёзными повреждениями и защищает организм от рака. Но в случае накопления большого количества сенесцентных клеток те ускоряют старение.

АФК служат важными переносчиками сигналов, но они также вызывают клеточные повреждения. И если повреждения от небольшого количества АФК клетка более-менее успешно ремонтирует и компенсирует, то высокие уровни АФК приводят к увеличению количества повреждений[1][2].

Интегративные механизмы

Интегральные механизмы проявляются, когда повреждения, вызванные основными и антагонистическими группами повреждений, уже не могут быть скомпенсированы механизмами клеточного и тканевого гомеостаза[1][2].

Классический список механизмов

Каждый механизм был выделен по принципу, чтобы он отвечал следующим критериям[1][2][4]:

  • проявляется по мере нормального старения;
  • его экспериментальное усиление ускоряет старение;
  • его экспериментальное исправление замедляет старение и увеличивает продолжительность здоровой жизни.

Эти условия применимы в различной степени ко всем нижеприведённым механизмам. Последний критерий в отношении многих механизмов является самым труднопроверяемым, поскольку наука ещё не нашла осуществимые на практике способы таких вмешательств в живые организмы.

Нестабильность генома

Исправное функционирование генома является наиболее важной предпосылкой для исправного функционирования клетки и организма в целом. Изменения в генетическом коде давно рассматривались как одна из главных причин старения[6][7]. В многоклеточном организме геномная нестабильность играет центральную роль в онкогенезе[8]. В организме человека это также фактор нейродегенеративных болезней, таких как боковой амиотрофический склероз и нервно-мышечное заболевание миотоническая дистрофия.

Мутации накапливаются и в ядерной ДНК, и в митохондриальной, а также появляются дефекты в ядерной ламине. Любопытно, что вопреки поверхностной логике, большинство мутаций в митохондриальной ДНК в зрелых или сенесцентных клетках вызваны не окислительными повреждениями, а ошибками репликации в начале жизни, которые затем множатся и вызывают нарушение дыхательной цепи в разных тканях организма[1][2]. Согласно исследованию 2022 года, ультра-чувствительное секвенирование показало, что большинство мутаций mtDNA в пожилых клетках происходят от репликацонных ошибок, вызванных ДНК-полимеразой γ, а не от окислительного стресса[4][9].

О темпах мутации ядерной ДНК можно судить по следующему примеру. Обычные клетки эпителия пищевода в организме молодых людей уже содержат сотни мутаций. К среднему возрасту количество мутаций в них уже может превысить 2000 на клетку[4][10]. Сравнительный анализ показывает, что темп накопления мутаций в клетках различных млекопитающих обратно коррелирует с их продолжительностью жизни[4][11].

Аномальные химические структуры в ДНК образуются преимущественно путём окислительного стресса и воздействия факторов окружающей среды[12]. Клетка имеет несколько механизмов репарации ДНК. Но результат подобного восстановления часто не идеален, и повреждения постепенно накапливаются.[6] В нескольких научных работах было продемонстрировано, что недостаточный уровень репарации ДНК приводит к большему накоплению повреждений ДНК, что в свою очередь приводит к ускоренному старению. А увеличение репарации ДНК приводит к большей продолжительности жизни[13].

Одним из факторов, приводящих к геномной нестабильности, являются возникающие в процессе жизни дефекты в ядерной ламине[4][14].

Укорочение теломер

undefined

Теломеры — это участки повторяющихся нуклеотидных последовательностей на концах хромосом, которые связываются со специализированными защитными протеинами, называемых шелтеринами или телосомами, с образованием защитной структуры, называемой Т-петлёй. Эта структура защищает хромосомную ДНК от прогрессирующей деградации. Также эта структура на позволяет белкам систем репарации ошибочно принять концы ДНК за концы разорванной хромосомы и случайно сшить две хромосомы вместе.

В процессе репликации в эукариотических клетках ДНК-полимераза не может скопировать крайние участки теломер. Вследствие этого после некоторого количества делений теломеры заметно сокращаются, что сказывается на геномной стабильности и в конечном итоге приводит либо к апоптозу, либо к сенесценции.[4]

Сокращение теломер ассоциировано со старением, смертностью и возрастными болезнями[15]. Влияние сокращения теломер на старение часто изучают на мышах. Эксперименты на генно-модифицированных животных дают основания предположить причинную связь между укорачиванием теломер и старением[16]. Ещё в 1960-ых годах Леонард Хейфлик продемонстрировал, что популяция соматических клеток плода человека проходит претерпевает 40-60 делений, после чего клетки входят в сенесцентную фазу. Всякий раз, когда клетка проходит через митоз, теломеры на концах хромосом слегка уменьшаются. Клеточное деление прекращается как только теломеры истощаются до критической длины[17]. Такое положение дел полезно чтобы остановить неконтролируемую клеточную пролиферацию (как то зарождающийся рак), но в случае нормально функционирующих клеток это не позволяет им продолжить деление, когда это необходимо.

Существует фермент теломераза, который удлиняет теломеры в гаметах и стволовых клетках[18][19]. В соматических клетках ген, ответственный за выработку теломеразы, деактивирован как защита от обращения данных клетов в раковые. Низкая активность теломеразы в соответствующих клетках человека приводит к ряду возрастных заболеваний, связанных с потерей регенеративных способностей тканей[20]. Было экспериментально показано, что ускоренное старение в теломераза-дефицитных мышах возвращается к норме, когда теломераза реактивируется.

Эпигенетические альтерации

undefined

Геном состоит из огромного количества генов, но в данном типе клеток и в данное время только часть из них экспрессируется. Результат функционирования генома зависит как от порядка нуклеотидов в нём так и от того, какие участки ДНК открыты для транскрипции и какие управляющие участки ДНК регулируют процесс.

При необходимости клетка может включать и выключать гены путями изменений в упаковываний ДНК на разных уровнях[21] и/или с помощью внешних молекулярных меток, устанавливаемых поверх ДНК (к примеру, метилирование). Последовательность самих нукеотидов в ДНК при этом не меняется. Это уровень регуляции работы генома, осуществляемый без изменений в самом геноме, - эпигеном. Эпигенетический профиль - когда, где и в какой степени изменения происходят - изменяется по мере старения: в основном за счёт накапливающихся поломок в эпигеноме, но возможна и программная составляющая, имеющая целью оптимизациию работы потрёпанной клетки в общем случае. Кроме того, может иметь место ускорение возрастных эпигенетических изменений и ускорение эпигенетических часов под воздействием факторов загрязнённой окружающей среды[22]. В результате данных возрастных изменений полезные гены могут прекратить работать, а ненужные гены включиться, что нарушает нормальное функционирование клетки[23]. Исследование на мышах показало, что на протяжении жизни происходит большой сдвиг в паттерне экспрессии генов в разных тканях[24].

Авторы статьи "Hallmarks of aging: An expanding universe" выделяют следующие разновидности эпигенетических альтераций, вносящих вклад в старение[4]:

Изменения метилирования ДНК

С возрастом метилирование одних участков ДНК возрастает, а других уменьшается. Это может приводить к ухудшение экспрессии нужных генов и к началу экспрессии генов, которые должны быть заглушены. Но функциональные последствия изменений для большинства случаев остаются неясными, поскольку эти изменения происходят на интронах и на межгенных участках[4].

На основе отслеживания метилирования ДНК были созданы ряд эпигенетических часов, позволяющих определять возраст организма и риски смертности. Эти эпигенетические часы позволяют дать оценку эффективности предполагаемых антивозрастных вмешательств в организм[4][25]. К примеру, в исследовании по геренерации щитовидной железы, продолжавшемся 1 год, эпигенетический возраст испытуемых добровольцев вместо того, чтобы увеличиться на 1 год, уменьшился на 1,5 года. Спустя 6 месяцев после завершения вмешательства их эпигенетический возраст был меньше хронологического на 2 года[4][26]. Подобным образом, в эксперименте, где добровольцам в течение 7-месяцев давали α-кетоглутарат, их эпигенетический возраст уменьшился на 8 лет[4][27].

Учёные отмечают, что изменения в метилировании ДНК ассоциированы с возрастом, однако до сих пор нет твёрдых доказательств, что эти изменения двигают развитие старения. Необходимы дальнейшие исследования, что дефектный паттерн метилирования ДНК ускоряет старение, а улучшение паттерна продлевает жизнь[4].

Модификация гистонов

С возрастом связаны глобальная потеря гистонов и изменения в посттрансляционной модификации гистонов. Увеличение образования гистонов увеличивает продолжительность жизни дрозофил[4][28].

Было проведено множество исследований на модельных животных, показывающих, что воздействие на ферменты, модифицирующие гистоны, приводят к изменению продолжительности и качества жизни[4]. Как пример, сиртуины являются типом ферментов с деацетилазной активностью. Они способствуют связыванию ДНК гистонами и, таким образом, выключают ненужные гены[29]. Эти фермены используют NAD как кофермент. По мере старения уровень NAD в клетках понижается, что приводит к снижению способности сиртуинов в определённое время выключать ненужные гены. Снижение активности сиртуинов ассоциировано с ускоренным старением, а увеличение активности, как было показано, предотвращает несколько возрастных болезней[30][31].

Отклонения в ремоделировании хроматина

Помимо изменений эпигенетических меток непостредственно на ДНК и модификации гистонов, существуют ещё несколько белков и хроматин-ремоделирующих факторов, наподобие гетерохроматинового белка 1a (HP1a) и белков группы polycomb, которые вовлечены в геномную стабильность и процессы репарации ДНК[32][33] и могут влиять на старение. Изменения в этих эпигенетических факторах могут оказать сильное влияние на архитектуру хроматина, включая глобальную потерю гетерохроматина и его перерастпределение, что часто и наблюдается в старых клетках[4].

Уже проведено много исследований на беспозвоночных по причинно-следственным связям между изменениями хроматина и темпом старения. Эти исследования продемонстрировали, что, к примеру, мутации потери функции в белках HP1 уменьшают продолжительность жизни, а повышенный темп их создания увеличивает продолжительность максимальной жизни и здоровой жизни[34]. Подобных исследований на млекопитающих пока мало, но большинство из них показывает, что расслабление гетерохроматина усиливает развитие старения и возрастных патологий, а поддержание гетерохроматина способствует долголетию[4].

Сбои в работе некодирующих РНК

Эксперименты на модельных животных показали, что многие типы ncRNA способны оказывать влияние на темп старения. К примеру, lncRNA (включая TERRA), microRNA, circRNA. Некодирующие РНК влиют на продолжительность максимальной жизни и здоровой жизни посредством посттранскрипционной регуляции компонентов путей, связанных со старением, и изменяя поведение стволовых клеток[4][35]

Просыпание ретротранспозонов и эндогенных ретровирусов

Следствием сбоев в эпигеноме является возможность просыпания в клетке ретротранспозонов и эндогенных ретровирусов.

Ретротранспозоны — это мобильные элементы в геномах, которые при некоторых условиях способны перемещаться из одного места генома в другое или копировать себя, иногда прихватывая с собой часть генетического материала или нарушая работу участка хромосомы, куда они встроились. Для перемещения и копировани ретротранспозоны используют механизмы клетки. Просыпание ретротранспозонов характерно для сенесцентных клеток. Проснувшиеся ретротранспозоны могут активировать пути иммунных механизмов, поскольку могут распознаться иммунной системой как чужеродная ДНК[36].

Ввод в организм пожилых мышей дикого типа нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NRTI), которые подавляют или ослабляют высвобождение ретротранспозонов, уменьшает у них уровень маркеров генетических повреждений[37]. У Sirt6-дефицитных мышей ввод NRTI продлевает жизнь и улучшает здоровье[37]. Ввод в огранизм прогероидных мышей антисмысловых олигонуклеотидов (antisense oligonucleotide) увеличивает их продолжительность жизни[38]. В геномах некоторых людей-долгожителей обнаружен редкий вариант SIRT6-гена, который является более сильным ингибитором LINE1-ретротранспозонов и способен более надёжно уничтожать раковые клетки, чем стандартный SIRT6[39].

Эндогенные ретровирусы — это остатки ДНК вирусов, которые когда-то поразили предков организмов. Эти остатки ДНК могут сохраниться в геномах в подавленном состоянии и передаваться из поколения в поколение. При некоторых условиях (к примеру, разрушении ингибирующих их маркеров эндогенома или при сбое в управляющих участках ДНК), эти ретровирусы могут проснуться и внести свой вклад в старение. Они быть подавлены нейтрализующими антителами[40][41].

Нарушение протеостаза

Протеостаз — это гомеостазный процесс поддержание пула протеинов, необходимых для нормального функционирования клетки, в надлежащем качестве и в полном объёме[42]. Неправильное свёртывание протеинов, их окисление, неправильное расщепление и неправильная посттрансляционная модификация могут создать нефункционирующие и даже вредные протеины и протеиновые агрегации, которые затрудняют нормальное функционирование клетки и могут стать причиной многих болезней пожилого возраста (таких как БАС, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, катаракта)[43][44]. Эксперименты на дрожжах, нематодах и дрозофилах, к ходе которых с помощью генетических манипуляций с рибосомным белком RPS23 была увеличена аккуратность трансляции, показали увеличение продолжительности жизни у подопытных организмов[45]. А эксперименты на мышах, в ходе которых в рибосомный белок RPS9 были внесены мутации, увеличивающие количество ошибок при трансляции, привели к преждевременному старению животных[46].

Некоторые вещества, попадающие в огранизм извне, способны усугубить нарушение протеостаза и ускорить старение. Так, было зафиксировано уменьшение максимальной жизни и здоровой жизни у дрозофил, которых кормили пищей, обогащённой различными конечными продуктами гликирования (AGEs) и липофусцином (агрегация ковалетно-сшитых белков, сахаров и липидов). При этом в клетках огранизмов было обнаружено повышенное содержание белков, модифированных конечными продуктами гликирования, и карбонилированных белков. Все эти негативные вещи ещё более усугубились, когда учёные дополнительно вывели из строя в подопытных дрозофилах лизосомную протеазу cathepsin D[4][47].

Отдельные дефектные протеины могут быть разрушены специальными ферментами, такими как протеасома. Протеиновые агрегации могут быть удалены в процессе макроаутофагии путём включения их в аутофагосомы с дальнейшей доставкой в лизосомы для дальнейшего расщепления в них[48]. Но хотя повреждённые протеины постепенно утилизируются и перерабатываются, они успевают навредить клетке. С возрастом количество таких повреждённых белков и их агрегаций увеличивается - происходит нарушение протеостаза[49]. Этот процесс может быть замедлен и подавлен путём уменьшения потребляемых калорий[50] или приёмом рапамицина - оба метода ингибируют сигнальный путь mTOR[51]. Интраназальное введение в мышей рекомбинированного человеческого белка HSP70 увеличило в них активность протеасом, уменьшило в мозгу уровень липофусцинов, усилило их когнитивные способности и увеличило продолжительность жизни[52].

Нарушение макроаутофагии

Аутофагия — это процесс, в ходе которого клетка отправляет в лизосомы и переваривает в них свои собственные компоненты (такие как белки и органеллы) для получения энергии, для избавления себя от этих компонентов в случае их сильного повреждения или потому что те оказываются не нужны, а также для избавления себя от проникших патогенов. По мере старения аутофагия нарушается. Скомпрометированная аутофагия наблюдается при ряде старческих состояний, включая нейродегенерацию и иммуностарение[53]. Активация аутофагии может увеличить продолжительность жизни мышей[54] и усилить иммунный ответ на вакцинация в престарелых людях путём преодоления иммуностарения[55]. Ранее компрометация аутофагии рассматривали как часть механизма нарушения протеостаза, но поддержание динамической стабильности пула белков и обслуживание органелл есть разные вещи, поэтому было предложено выделить нарушение макроаутофагии в отдельный механизм[3].

Стоит отметить, что гены и белки, участвующие в аутофагии, также вовлечены в процесс фагоцитоза и в выдавливание из клетки внутриклеточного мусора (к примеру, нефункционированных митохондрий) в форме экзосфер для последующей утилизации их макрофагами[4][56].

В одном из исследований долгожителей учёные обследовали CD4+ лимфоциты у 16 потомков людей, имеющих исключительную продолжительность жизни, и обнаружили в этих клетках повышенную активность аутофагии по сравнению со сверстниками из контрольной группы[4][57].

Уже проведено много экспериментов на модельных организмах, доказывающих, что стимуляция аутофагии увеличивает в них продолжительности максимальной жизни и здоровой жизни. К примеру, увеличение аутофагии лишь в клетках энтероцита кишечника у дрозофил увеличивает у них продолжительность жизни[28]. В случае мышей, трансгенное увеличение экспрессии ATG5 под контролем постоянно экспрессируемого промотора достаточно для продления жизни, улучшения метаболического здоровья и моторной функции[58]

Пероральное введение в мышей спермидина усиливает аутофагию во многих органах и увеличивает их продолжительность жизни до 25%, а также замедляет старение сердца[59]. Механизм спермидина, усиливающий аутофагию, связан либо с ингибированием ацетилтрансферазы EP300 (что приводит к уменьшению ацетилирования нескольких ключевых белков аутофагии)[60], либо с модификацией белка eIF5A (который существенен для синтеза TFEB, важного для аутофагии)[61]. Стоит отметить, что EP300 также является мишенью для других веществ, за которыми обнаружены жизнепродлевающие свойства, - нордигидрогваяретовой кислоты[62] и салицилата (активное производное соединение аспирина)[63]. Фармакологическое ингибирование EP300 с помощью синтетического вещества C646 имитирует стимулирующее действие спермидина на аутофагию и иммунное наблюдение за раком[4][64]. Вышеперечисленные исследования проводились на мышах. Исследователи часто отмечают схожесть механизмов действия веществ, усиливающих аутофагию, с тем, что происходит при уменьшении потребления калорий, когда тоже наблюдается усиление аутофагии.

Нарушение распознавания питательных веществ

Клеточное распознавание питательных веществ — это способность клетки распознавать изменения в концентрациях поступающих к ней питательных веществ и правильно на это реагировать. Это такие вещества как глюкоза, жирные кислоты, аминокислоты. Во время их изобилия активизируется анаболизм посредством различных сигнальных путей. Наиболее хорошо изученный среди них — сигнальный путь mTOR [65] Когда питательные вещества в дефиците, рецептор AMPK чувствует это и выключает путь mTOR для сбережения ресурсов[66].

Клеточные системы распознавания веществ мало изменились в процессе эволюции. Они включают внеклеточные лиганды, такие как инсулин и инсулиноподобные факторы роста, рецепторные тирозинкиназы, с которыми те взаимодействуют, а также внутриклеточные сигнальные каскады. Эти каскады включают в себя сигнальные пути PI3K-AKT и Ras-MEK-ERK, а также факторы транскрипции, включая FOXO3 и E26, которые трансактивируют гены, вовлечённые в различные клеточные процессы. Комплекс mTORC1 реагирует на питательные вещества, такие как глюкоза и аминокислоты, и стрессорные факторы, такие как гипоксия и нехватка энергии, для регуляции активности множества белков, включая факторы транскрипции наподобие SREBP и TFEB. Эта сигнальная сеть является центральным регулятором клеточной активности, включающей в себя аутофагию, биогенез mRNA и рибосом, синтез белков, метаболизм глюкозы, нуклеотидов и липидов, биогенез митохондрий, активность протеасомы. Активность сигнального пути откликается на наличие питательных веществ и стрессовых факторов, активирую анаболизм, если питательные вещества в изобилии и отсутствует стресс, или активируя клеточные защитные механизмы в ответ на стресс и недостаток питания. Генетически уменьшенная активность компонентов в системах распознавания веществ может увеличить продолжительности максимальной и здоровой жизни в различных модельных организмах[67][68]. Геномные исследования на людях показали вовлечённость фактора транскрипции FOXO3[69] и генетических вариантов, кодирующих компоненты систем распознавания веществ, в долголетие людей[67]. Эпигенетический возраст также ассоциирован с внутриклеточным распознаванием веществ[70]. В юности внутриклеточные системы распознавания веществ функционирует таким образом, чтобы способствовать благоприятным анаболитическим процессам, но во взрослом возрасте они приобретают черты, двигающие старение[4].

В растущем организме важны рост и пролиферация клеток, поэтому путь mTOR высокоактивен. В выросшем организме путь mTOR естественным образом приглушается[71]. Было обнаружено, что принудительная активация этого пути во взрослой мыше ведёт к ускоренному старению и увеличению раковых заболеваний[72]. Методы приглушения пути mTOR, такие как уменьшение потребляемых калорий или приём рапамицина, на сегодняшний день считаются одними из самых надёжных методов увеличения продолжительности жизни червей, мух и мышей.[73][74]

Если углубиться во влияние диеты на внутриклеточные механизмы распознавание питительных веществ, то переедание

И наоборот, ограничение питания ингибирует mTORC1 и EP300; активирует AMPK, SIRT1 и SIRT3; стимулирует адаптивные клеточные ответы на стрессы. В конечном итоге это удлиняет жизнь у многих модельных организмов вплоть до приматов[4][75].

Имеющиеся на данный момент свидетельства указывают на то, что можно добиться увеличения продолжительности жизни подопытных животных путями ингибирования анаболического сигналинга (ИФР-1, mTOR, гормон роста) (к примеру, ограничением в диете или рапамицином), а также активацией катаболического сигналинга (AMPK, сиртуины). Различные пути взаимосвязаны: так, активация AMPK ингибирует mTORC1 (белковый комплекс, каталитическим центром которого является mTOR) . Однако слишком низкий уровень анаболического сигналинга приводит к серьёзным проблемам со здоровьем (нарушение заживления ран, инсулинорезистентность, катаракта, тестикулярная дегенерация) и может привести к преждевременной смерти. Так, прогероидные мыши с очень низким уровнем ИФР-1 могут прожить дольше в случае небольшого дополнительного приёма ИФР-1[1][2].

C возрастом увеличивается активность mTOR в нейронах гипоталамуса мыши, что вносит вклад развитие их возрастного ожирения. Это можно вылечить прямой инфузией рапамицина в гипоталамус[1][2].

Парадоксально, но уровни ИФР-1 и гормона роста снижаются естественным образом во время нормального старения, также в мышах с преждевременным старением. Таким образом, снижение активности молекулярного пути ИФР-1 и инсулинового сигналинга является общей характеристикой нормального и ускоренного старения, а постоянно сниженная активность этих процессов увеличивает продолжительность жизни. Эти противоречащие друг другу наблюдения могут быть объяснены тем, что организм снижает активность анаболических путей в ответ на накопившиеся повреждения с целью экономии ресурсов и уменьшения темпа накопления дальнейших повреждений с целью прожить дольше[1][2].

Лекарственные вещества, нацеленные на такие болезни как рак и метаболические заболевания, часто изменяют внутриклеточные системы распознавания веществ, поэтому некоторые из этих веществ могут также иметь геропротекторные свойства. Рапамицин и его производные, которые ухудшают работу комплекса mTORC1, продлевают продолжительность жизни различных модельных животных, даже когда ввод их в организм начался в конце взрослой жизни[76]. В мышах рапамицин может улучшить различные аспекты здоровья и защищает организм от некоторых нейродегенеративных и других болезней пожилого возраста, хотя при этом он также может и усугубить отдельные возрастные черты, такие как катаракта[4]. В отношений людей можно отметить исследования, когда предупреждающий приём ингибиторов mTORC1 пожилыми добровольцами увеличил иммунный ответ их организмов на иммунизацию против гриппа[77] и уменьшил заболеваемость вирусными респитарными заболеваниями последующей зимой[78].

Нужны дополнительные исследования, чтобы понять, какие пути и в какой степени можно ингибировать и активировать, чтобы получить максимум полезных последствий при минимуме отрицательных[1][2].

Митохондриальная дисфункция

undefined

Митохондрия является элетростанцией клетки. Различные клетки человеческого тела содержат от нескольких до 2500 митохондрий[79], каждая из которых конвертирует углерод (в формате Acetyl-CoA) и кислород в энергию (в формате ATP) и диоксид углерода.

С возрастом эффективность митохондрий имеет тенденцию к снижению. Причины этого пока не до конца ясны, но подозреваются несколько механизмов: уменьшение биогенеза[80], накопление повреждений и мутаций в митохондриальной ДНК, окисление митохондриальных протеинов, сбои в контроле качества при митофагии.[81]

Неправильно функционирующие митоходрии вносят вклад в старение путём создания помех для внутриклеточных сигналов[82][83] и запуская воспалительные реакции[84].

Однако ситуация не всегда однозначна, поскольку митохондриальная дисфункция также связана с гормезисом. Митохондрии являются главным источником образования АФК и дефекты в митохондриях обычно (но не всегда) приводят к повышению образования таких молекул. Но хотя АФК вызывают неконтролируемые повреждения в клетке, они также являются важными сигнальными молекулами. Было сделано неожидинное наблюдение, что повышение АФК может увеличить продолжительность жизни дрожжей и C. elegans. Генетические манипуляции у мышей, которые приводят к увеличению образования АФК в митохондриях, не ускоряют старение, а мыши с усиленной антиоксидантной защитой не живут дольше. Причина этого в том, что увеличение уровня АФК явлется триггером для активации механизмов защиты и ремонта, и при некотором уровне АФК положительные последствия от них могут превзойти негативные[1][2].

Вещество метформин является слабым митохондриальным ядом, вызывающим низкоэнергетическое состояние, характеризующееся увеличением количества АМФ и активацией AMPK. При соблюдении некоторых условий метформин способен продлевать жизнь различных подопытных животных, в том числе мышей[1][2].

Тренировки на выносливость и периодические ограничения в питании могут увеличивать продолжительность здоровой жизни, защищая митохондрии от дегенерации. По-видимому, причина этого в активации аутофагии. Однако в это могут быть вовлечены и другие молекулярные пути, ведущие к долголетию[1][2].

Главным внутриклеточным процессом в поддержании качества митохондрий является митофагия, которая предотвращает накопление в клетке дефектных митохондрий. С возрастом митофагия ухудшается, что подстёгивает старение и является серьёзным риск-фактором для многих болезней, включая нейродегенеративные[3][85][86].

Клеточное старение

При определённых обстоятельствах клетка может прекратить клеточный цикл без умирания, вместо этого перейдя в спящий режим и почти прекратя выполнение своих нормальных функций. Это называется клеточным старением. Данный процесс может быть вызван несколькими факторами, среди которых укорочение теломер[87], повреждение ДНК[88] и стресс. Иммунная система имеет программу поиска и устранения сенесцентных клеток путём фагоцитоза[89]. В связи с этим есть гипотеза, что переход клеток в сенесцентный режим есть природный механизм для избавления организма от клеток, которые накопили больше повреждений, чем могут исправить системы ремонта. Но по мере ухудшения качества работы иммунной системы та уже перестаёт в полном объёме справлятья с чисткой организма от сенесцентных клеток.

Связи между сенесцентными клетками и старением организма следующие:

  • Пропорция сенесцентных клеток в организме увеличивается с возрастом[90] (путём увеличения скорости генерации сенесцентных клеток и/или снижения скорости их удаления)[1][2],
  • Сенесцентные клетки распространяют воспалительные сигнальные молекулы, которые вносят вклад в старение организма[91],
  • Было обнанужено, что чистка тела от сенесцентных клеток отсрачивает начало возрастно-зависимых нарушений в работе организма[92].

Учёные обнаружили, что к увеличению продолжительности жизни могут приводить воздействия на механизм сенесцентности, выглядящие отчасти противоположными. Увеличение продолжительности жизни можно получить и путём лёгкой стимуляцией вызывающих сенесцентрость метаболических путей опухолевой супрессии, и удалением сенесцентных клеток из организма[1][2].

Но сенесцентные клетки имеют и некоторое положительное влияние на организм, как то способствовать заживлению ран[93]. По этой причине учёные предполагают, что чрезмерное удаление сенесцентных клеток из организма хотя и даёт кратковременный положительный эффект, может в дальнейшем привести к ускоренному накоплению сенесцентных клеток и ускорить старение[3]. Необходимы дальнейшие исследования для понимая возможной выгоды и побочных эффектов от терапии сенолитиками[3].

Истощение стволовых клеток

Стволовые клетки — это недифференцированные или частично дифференцированные клетки, которые имеют способность делиться бесконечно. Эмбрион в возрасте нескольких дней почти полностью состоит из стволовых клеток. По мере роста эмбриона клетки размножаются, дифференцируются и приступают к выполнению своих профильных функций внутри организма. Во взрослом организме стволовые клетки преимущественно сосредоточены в зонах, которые подвергаются интенсивному износу (желудочно-кишечный тракт, лёгкие, слизистые оболочки, кожа) или в местах образования клеток, требующих постоянного пополнения (эритроциты, клетки иммунной системы, сперматозоиды, волосяные фолликулы).

Потеря способности к регенерации является одним из самых очевидных следствий старения. В основном это происходит из-за того, что со временем количество в организме стволовых клеток и скорость их деления постепенно снижаются[94]. В качестве примеру можно привести уменьшение гемопоэза, что, среди прочего, ведёт к уменьшению количества и ухудшению качества иммунных клеток — процессу, называемому иммуностарением, а также к повышенному риску развития анемии и миелоидных злокачественных образований[1][2].

Было обнаружено, что омоложение стволовых клеток может обратить вспять некоторые проявления старения на уровне организма[95]. Так, трансплантация стволовых клеток, полученных из молодых мышей, прогероидным мышам увеличивает их продолжительность жизни и уменьшает дегенерацию даже в тех их тканях, в которые донорские клетки не попали. Учёные предполагают, что причиной этого являются секретируемые стволовыми клетками факторы[1][2].

Существует исследование на выборке в 16 человек, согласно которому физические упражнения в игровой форме замедляют потерю стволовых клеток в мышцах человека[3][96].

Изменённая межклеточная коммуникация

Различные ткани и составляющие их клетки нуждаются в тесной координации их работы для функционирования организма как единого целого. Одним из главных способов для этого является выделение сигнальных молекул в межтканевую жидкость и кровь. При достижении других клеток и тканей такие молекулы изменяют поведение тех. Профиль сигнальных молекул изменяется по мере старения.

Постепенное изменение профиля межклеточных сигнальных молекул приводит к вялотекущему хроническому воспалению, охватывающему весь организм, получившему название «инфламмэйнджинг»[97]. Кратковременное воспаление выполняет в испытавшем проблемы организме положительную роль, рекрутируя иммунную систему и системы ремонта в повреждённую часть организма настолько долго, насколько повреждение и угроза сохраняются. Но постоянное присутствие воспалительных маркеров по всему телу изнашивает иммунную систему и травмирует здоровые ткани[98].

Инфламмэйджинг является результатом многих процессов, главные из которых

Эти изменения приводят к повышенной активации многих провоспалительных путей, что приводит к повышенному образованию IL-1b, фактора некроза опухоли и интерферонов. Инфламмэйджинг также способствует патогенезу ожирения, диабета 2 типа, атеросклероза. Инфламмэйджинг также подавляет функции эпидермальных стволовых клеток (см. "Истощение стволовых клеток") и понижает эффективность иммунной системы в распознавании и удалении сенесцетных клеток (см. "Клеточное старение"), что является примерами связи различных механизмов старения между собой[1][2].

Появляется всё больше данных, что возраст-зависимые изменения в одной ткани могут вести к нарушениям в других тканях, создавая эффект "заразного старения", также называемый "эффектом свидетеля". Механизмов здесь несколько. К примеру, было обнаружено, что сенесцентные клетки выделяют специфический набор сигнальных молекул, получивший название SASP, который вызывает аналогичное сенесцентное состояние в соседних клетках[99]. Но есть у таких взаимосвязей и обратная, положительная сторона: жизнепродлевающие воздействия, направленные на одну ткань или орган, могут также замедлить старение в других тканях и органах[100].

Существует несколько способов восстановления межклеточных взаимодействия, приводящих к продлению жизжни и получению эффектов омоложения. Одним из них является замена в организме некоторых системных факторов крови[101][102]. Также было обнаружено, что можно увеличить продолжительность жизни мышей и получить более здоровое старение у людей методом кратковременного назначения противовоспалительных препаратов, таких как аспирин. Учитывая влияние кишечного микробиома на организм хозяина, можно сделать предположение о возможности увеличения продолжительности и качества жизни посредством измения этого микробиома[1][2].

Хроническое воспаление

Старость коррелирует с высокими уровнями воспалительных активаторов в крови, такими как IL-1, IL-6, C-реактивный белок, IFNα и другие[3]. Старческое хроническое воспаление (инфламмэйнджинг) первоначально рассматривалось как часть механизма изменённой межклеточной коммуникации. Однако вследствие его значительного вклада в старение[103] и болезни пожилого возраста[103][104], а также тесных взаимосвязей с клеточным старением и нарушением микробиома[105], учёные предложили рассматривать старческое воспаление в качестве самостоятельного механизма[3].

Дисбактериоз

С возрастом в микробиоме кишечника происходят заметные изменения, в осносном сдвиг в численности различных микроорганизмов и уменьшение их разнообразия[106]. В связке с потерей структурной целостности кишечника и других барьеров (как то гематоэнцефалический барьер) эти изменения в популяциях микроорганизмов могут способствовать старческому воспалению[3].

Расширенный список механизмов

В марте 2022 в Копенгагене состоялся исследовательский симпозиум "New Hallmarks of Ageing". По результатам обсуждений на нём, большая группа учёных в августе 2022 года предложила расширить классический список девяти механизмов ещё пятью[3][107][108]:

Cкомпрометированная аутофагия

Выделить нарушение аутофагии органел в отдельный механизм было предложено авторами коненгагенского списка в августе 2022 и поддержано авторами оригинального списки механизмов старения в январе 2023.

Разрегулировка cплайсинга РНК

Сплайсинг РНК является частью процессинга РНК - процесса создания ДНК из мРНК. В исследовании на большом количестве людей было замечено, что по мере старения качество этого процесса ухудшается[109]. Разрегулировка сплайсинга РНК не относится ни к механизму нестабильности генома (который об изменениях в ДНК), ни к механизму эпигенетических альтераций (который об изменениях эпигенетических меток поверх ДНК)[3].

Нарушение микробиома

Дополнить список ключевых механизмов старения нарушением микробиома было предложен авторами коненгагенского списка в августе 2022. Предложение было поддержано авторами оригинального списки в январе 2023.

Изменение механических свойств внутриклеточных и межклеточных структур

Учёные предлагают рассматривать в рамках единого механизма как имежклеточные изменения, так и внутриклеточные[3].

По мере процесса жизнедеятельности во внеклеточном матриксе между молекулами коллагена вследствие гликирования образуются и накапливаваются сшивки. Из-за этого с годами постепенно теряется тканевая эластичность и изменяется поведение клеток[3][110].

Примером внутриклеточного изменения маханических свойств являются изменения в ядерной ламине — фибриллярной сетке внутри ядра, определяющей его механические свойства, участвующей в организации хроматина и ряде важных процессов. Нарушения в ядерной ламине являются ключевой особенностью прогерии[111] — болезни, во многих чертах напоминающей преждевременное старение. Клинические испытание показали, что лекарственное вещество, восстанавливающее целостность ядерной мембраны, увеличивает продолжительность жизни людей, больных прогерией[3][112].

Возрастные механические изменения тканей препятствуют мобильности фибробластов[113] и иммунных клеток[114][3].

Для решения этого класса проблем с целью омоложения организма перспективной выглядит направление механобиологии[3].

Старческое хроническое воспаление

Выделить старческое хроническое воспаление в отдельный механизм было предложено авторами коненгагенского списка в августе 2022 и поддержано авторами оригинального списки механизмов старения в январе 2023.

Прочие механизмы

Учёные подчёркивают, что не исключено существование и другие механизмы, способных вносить вклад в постепенное развитие в организме старения[3].

Альтернативные концептуальные модели

undefined

В 2014 году другие учёные предложили слегка другую концептуальную модель, названную "Семи столпов старения"[115]. Модель семи столпов подчёркивает взаимные взамосвязи между всеми выделенными в ней механизмами, что в явном виде не указывалось в работе "Hallmarks of aging"[116].

Подход SENS к старению, разработанный Обри ди Греем, предполагает, что существует 7 типов повреждений, исправление которых ликвидирует старение. Согласно этому подходу, все остальные возрастные изменения являются лишь следствием. По словам Обри ди Грея, существование 8-го типа повреждений возможно, но крайне маловероятно.

Связь с другими болезнями и механизмами

Авторы статьи "Hallmarks of aging" также связали различные ключевые механизмы старения с ключевыми механизмами рака[117].

Они также заключили, что ключевые механизмы старения не только взаимосвязаны между собой, но также связаны с недавно предложенными "ключевыми механизмами здеоровья", которые включают организационные особенности пространственной компартментализации, поддержание гомеостаза и адекватные реакции на стресс[4][118].

Критика

Научная статья "The hallmarks of aging" считается фундаментальной работой в области старения с момента публикации и предопределила направление многих исследований. Согласно Google Scholar, она цитируется более 1000 раз за год. Однако критики отмечают, что статья имеет ряд слабых мест и является скорее обзором различных аспектов старения, а не истинной парадигмой старения[116][119].

В частности, отмечаются

  • Суждения построены на допущении, что внутриклеточные повреждения являются главным движущим фактором старения. Но об этом нельзя говорить как о доказанной истине.[116].
  • Перечень механизмов несколько произволен и туманен. Существуют другие перечни механизмов старения, пересекающиеся с предоставленным списком лишь частично[116].
  • Отсутствие указания на тесные связи между механизмами старения. Отсутствие ясного объяснение, как в целом механизмы складываются в старение.[116].
  • Расплывчатая классификация механизмов на первичные, вторичные и третичные[116].
  • Недостаточное обоснование, что первичные механизмы являются причиной запуска вторичных[116].
  • Переоценка суждения об изменении продолжительности жизни как показателя изменения скорости старения. (К примеру, некоторые вмешательства в организмы продлевают жизнь за счёт воздействия на симптомы главных причин смерти, как то уменьшение вероятности образования рака, но это не затрагивает процесс старения в целом)[119].
  • Делание выводов на основе экспериментов, в которых использовались модели с неясной актуальностью их задействования для изучения старения. (К примеру, вывод о роли длины теломер исходит из многочисленных экспериментов на клетках, но старения организма является свойством целостного организма.) Роль различных механизмов в старении различных животных разная. Есть животные, жизнь которых ограничена иными факторами, чем внутреннее старение, и эти факторы не всегда очевидны[119].
  • Делание выводов на основе экспериментов, где использовалась схема исследования, не позволяющая должны образом оценить эффект вмешательства (замедляет ли вмешательство процесс старения, приводит к одноразовому улучшения которых характеристик без изменения скорости дальнейшего старения или комбинация этих двух эффектов)[119].
  • Делание выводов на основе экспериментов с модельными животными, лишь фенотипически имитирующие старение (как то прогероидные животные и животные с различными мутациями), но это не есть истинное старение[119].

Необходимы дальнейшая работа, и чрезмерное зацикливание на статье может помешать созданию истинной парадигмы старения[116][119].

Общий перечень ключевых механизмов старения стал полезным контрольным списком для исследователй, изучающих отдельные болезни старения и пытающихся разобраться в их причинах[116]. Он побудил создание подобных перечней ключевых механизмов старения для отдельных органов и систем организма. К примеру, по старению лёгких[120], клеточному старению[121], экспрессии генов в стареющих клетках[122], старению мозга[123].

См. также

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 López-Otín, Carlos; Blasco, Maria A.; Partridge, Linda; Serrano, Manuel; Kroemer, Guido (2013-06-06). “The Hallmarks of Aging”. Cell. 153 (6): 1194—1217. DOI:10.1016/j.cell.2013.05.039. ISSN 0092-8674. PMC 3836174. PMID 23746838.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Василий Цветков, Елена Лисицына, Николай Лисицкий. Ключевые признаки старения. ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России. — копия статьи также доступна на Медаче.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Schmauck-Medina, Tomas; Molière, Adrian; Lautrup, Sofie; Zhang, Jianying; Chlopicki, Stefan; et al. (2022-08-29). “New hallmarks of ageing: a 2022 Copenhagen ageing meeting summary”. Aging. 14 (16): 6829—6839. DOI:10.18632/aging.204248. ISSN 1945-4589. PMC 9467401. PMID 36040386.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 López-Otín, Carlos; Blasco, Maria A.; Partridge, Linda; Serrano, Manuel; Kroemer, Guido (2023-01-19). “Hallmarks of aging: An expanding universe”. Cell. 186 (2): 243—278. DOI:10.1016/j.cell.2022.11.001. ISSN 0092-8674. PMID 36599349. S2CID 255394876. Архивировано из оригинала 2023-02-17. Дата обращения 2023-02-17. Используется устаревший параметр |url-status= (справка)
  5. ↑ New research extensively explores 12 distinctive aging traits, News-Medical.net (5 января 2023). Архивировано 17 февраля 2023 года. Дата обращения: 21 марта 2023.
  6. ↑ 1 2 Vijg, Jan; Suh, Yousin (2013-02-10). “Genome Instability and Aging”. Annual Review of Physiology. 75 (1): 645—668. DOI:10.1146/annurev-physiol-030212-183715. ISSN 0066-4278. PMID 23398157.
  7. ↑ Moskalev, Alexey; Shaposhnikov, Mikhail; Plyusnina, Ekaterina; Zhavoronkov, Alex; Budovsky, Arie; Yanai, Hagai; Fraifeld, Vadim (2013 март). “The role of DNA damage and repair in aging through the prism of Koch-like criteria”. Ageing Research Reviews. 12 (2): 661–684. DOI:10.1016/j.arr.2012.02.001. PMID 22353384. Проверьте дату в |date= (справка на английском)
  8. ↑ Schmitt, Michael W.; Prindle, Marc J.; Loeb, Lawrence A. (2012-09-06). “Implications of genetic heterogeneity in cancer: Schmitt et al”. Annals of the New York Academy of Sciences. 1267 (1): 110—116. DOI:10.1111/j.1749-6632.2012.06590.x. PMC 3674777. PMID 22954224.
  9. ↑ Sanchez-Contreras, Monica; Kennedy, Scott R (2022-01-10). “The Complicated Nature of Somatic mtDNA Mutations in Aging”. Frontiers in Aging. 2: 805126. DOI:10.3389/fragi.2021.805126. PMC 8896747. PMID 35252966.
  10. ↑ Martincorena, Iñigo; Fowler, Joanna C; Wabik, Agnieszka; Lawson, Andrew R J; Abascal, Federico; et al. (2018-10-18). “Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age”. Science. 362 (6417): 911–917. DOI:10.1126/science.aau3879. PMC 6298579. PMID 30337457.
  11. ↑ Cagan, Alex; Baez-Ortega, Adrian; Brzozowska, Natalia; Abascal, Federico; Coorens, Tim H H; et al. (2022-04-13). “Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age”. Nature. 604 (7906): 517–524. DOI:10.1038/s41586-022-04618-z. PMC 9021023. PMID 35418684.
  12. ↑ De Bont, R. (2004-05-01). “Endogenous DNA damage in humans: a review of quantitative data”. Mutagenesis. 19 (3): 169—185. DOI:10.1093/mutage/geh025. ISSN 1464-3804. PMID 15123782.
  13. ↑ Hoeijmakers, Jan H.J. (2009-10-08). “DNA Damage, Aging, and Cancer”. The New England Journal of Medicine. 361 (15): 1475—1485. DOI:10.1056/NEJMra0804615. ISSN 0028-4793. PMID 19812404.
  14. ↑ Shin, Ji-Yeon; Worman, Howard J (2021-10-21). “Molecular Pathology of Laminopathies”. Annual Review of Pathology. 17: 159–180. DOI:10.1146/annurev-pathol-042220-034240. PMC 8881990. PMID 34672689.
  15. ↑ Blackburn, Elizabeth H; Epel, Elissa S; Lin, Jue (2015-12-04). “Human telomere biology: A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection”. Science. 350 (6265): 1193–1198. DOI:10.1126/science.aab3389. PMID 26785477.
  16. ↑ Chakravarti, Deepavali; LaBella, Kyle A.; DePinho, Ronald A. (2021-01-14). “Telomeres: history, health, and hallmarks of aging”. Cell. 184 (2): 306—322. DOI:10.1016/j.cell.2020.12.028. PMC 8081271. PMID 33450206. S2CID 231607042.
  17. ↑ Hayflick, L.; Moorhead, P.S. (1961-05-15). “The serial cultivation of human diploid cell strains”. Experimental Cell Research. 25 (3): 585—621. DOI:10.1016/0014-4827(61)90192-6. PMID 13905658.
  18. ↑ Blasco, Maria A. (2005-08-01). “Telomeres and human disease: ageing, cancer and beyond”. Nature Reviews Genetics. 6 (8): 611—622. DOI:10.1038/nrg1656. ISSN 1471-0064. PMID 16136653. S2CID 14828121.
  19. ↑ Chakravarti, Deepavali; LaBella, Kyle A; DePinho, Ronald A (2021-01-14). “Telomeres: history, health, and hallmarks of aging”. Cell. 184 (2): 306–322. DOI:10.1016/j.cell.2020.12.028. PMC 8081271. PMID 33450206.
  20. ↑ Armanios, Mary; Alder, Jonathan K.; Parry, Erin M.; Karim, Baktiar; Strong, Margaret A.; Greider, Carol W. (2009-11-25). “Short Telomeres are Sufficient to Cause the Degenerative Defects Associated with Aging”. The American Journal of Human Genetics. 85 (6): 823—832. DOI:10.1016/j.ajhg.2009.10.028. PMC 2790562. PMID 19944403.
  21. ↑ Kouzarides, Tony (2007-02-23). “Chromatin Modifications and Their Function”. Cell. 128 (4): 693—705. DOI:10.1016/j.cell.2007.02.005. ISSN 0092-8674. PMID 17320507. S2CID 11691263.
  22. ↑ Ijomone, Omamuyovwi M; Ijomone, Olayemi K; Iroegbu, Joy D; Ifenatuoha, Chibuzor W; Olung, Nzube F; Aschner, Michael (2020-09-01). “Epigenetic influence of environmentally neurotoxic metals”. NeuroToxicology. 81: 51–65. DOI:10.1016/j.neuro.2020.08.005. PMC 7708394. PMID 32882300.
  23. ↑ Siametis, Athanasios; Niotis, George; Garinis, George A. (2021-04-01). “DNA Damage and the Aging Epigenome”. Journal of Investigative Dermatology. 141 (4): 961—967. DOI:10.1016/j.jid.2020.10.006. ISSN 0022-202X. PMID 33494932. S2CID 231711205.
  24. ↑ Hernando-Herraez, Irene; Evano, Brendan; Stubbs, Thomas; Commere, Pierre-Henri; Bonder, Marc Jan; et al. (2019-09-25). “Ageing affects DNA methylation drift and transcriptional cell-to-cell variability in mouse muscle stem cells”. Nat Commun. 10 (1): 4361. DOI:10.1038/s41467-019-12293-4. PMC 6761124. PMID 31554804.
  25. ↑ Horvath, Steve; Raj, Kenneth (2018-04-11). “DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing”. Nature Reviews Genetics. 19 (6): 371–384. DOI:10.1038/s41576-018-0004-3. PMID 29643443.
  26. ↑ Fahy, Gregory M.; Brooke, Robert T.; Watson, James P.; Good, Zinaida; Vasanawala, Shreyas S.; et al. (2019-09-08). “Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans”. Aging Cell. 18 (6): e13028. DOI:10.1111/acel.13028. PMC 6826138. PMID 31496122.
  27. ↑ Demidenko, Oleksandr; Barardo, Diogo; Budovskii, Valery; Finnemore, Robb; Palmer III, Francis R.; et al. (2021-11-30). “Rejuvant®, a potential life-extending compound formulation with alpha-ketoglutarate and vitamins, conferred an average 8 year reduction in biological aging, after an average of 7 months of use, in the TruAge DNA methylation test”. Aging. 13 (22): 24485–24499. DOI:10.18632/aging.203736. PMC 8660611. PMID 34847066.
  28. ↑ 1 2 Lu, Yu-Xuan; Regan, Jennifer C; Eßer, Jacqueline; Drews, Lisa F; Weinseis, Thomas; et al. (2021-05-14). “A TORC1-histone axis regulates chromatin organisation and non-canonical induction of autophagy to ameliorate ageing”. eLife. 10: e62233. DOI:10.7554/eLife.62233. PMC 8186904. PMID 33988501.
  29. ↑ Guarente, L. (2011-01-01). “Sirtuins, Aging, and Metabolism”. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 76: 81—90. DOI:10.1101/sqb.2011.76.010629. ISSN 0091-7451. PMID 22114328.
  30. ↑ Haigis, Marcia C.; Sinclair, David A. (2010-01-01). “Mammalian Sirtuins: Biological Insights and Disease Relevance”. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. 5 (1): 253—295. DOI:10.1146/annurev.pathol.4.110807.092250. ISSN 1553-4006. PMC 2866163. PMID 20078221.
  31. ↑ Covarrubias, Anthony J.; Perrone, Rosalba; Grozio, Alessia; Verdin, Eric (2020-12-22). “NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing”. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 22 (2): 119–141. DOI:10.1038/s41580-020-00313-x. PMC 7963035. PMID 33353981.
  32. ↑ Молекулы‌ ‌и‌ ‌эпигеном‌. Биомолекула (21 апреля 2021).
  33. ↑ HP1 Белок. Биология и медицина.
  34. ↑ Larson, Kimberly; Yan, Shian-Jang; Tsurumi, Amy; Liu, Jacqueline; Zhou, Jun; et al. (2012-01-26). “Heterochromatin formation promotes longevity and represses ribosomal RNA synthesis”. PLOS Genetics. 8 (1): e1002473. DOI:10.1371/journal.pgen.1002473. PMC 3266895. PMID 22291607.
  35. ↑ Jusic, Amela; Thomas, Pınar Buket; Wettinger, Stephanie Bezzina; Dogan, Soner; Farrugia, Rosienne; et al. (2022-03-23). “Noncoding RNAs in age-related cardiovascular diseases”. Ageing Research Reviews. 77: 101610. DOI:10.1016/j.arr.2022.101610. PMID 35338919.
  36. ↑ Gorbunova, Vera; Seluanov, Andrei; Mita, Paolo; McKerrow, Wilson; Fenyö, David; et al. (2021-08-04). “The role of retrotransposable elements in ageing and age-associated diseases”. Nature. 596 (7870): 43–53. DOI:10.1038/s41586-021-03542-y. PMC 8600649. PMID 34349292.
  37. ↑ 1 2 Simon, Matthew; Meter, Michael Van; Ablaeva, Julia; Ke, Zhonghe; Gonzalez, Raul S; et al. (2019-03-07). “LINE1 Derepression in Aged Wild-Type and SIRT6-Deficient Mice Drives Inflammation”. Cell Metabolism. 29 (4): 871–885.e5. DOI:10.1016/j.cmet.2019.02.014. PMC 6449196. PMID 30853213.
  38. ↑ Valle, Francesco Della; Reddy, Pradeep; Yamamoto, Mako; Liu, Peng; Saera-Vila, Alfonso; et al. (2022-08-10). “RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes”. Science Translational Medicine. 14 (657): eabl6057. DOI:10.1126/scitranslmed.abl6057. PMID 35947677.
  39. ↑ Simon, Matthew; Yang, Jiping; Gigas, Jonathan; Earley, Eric J; Hillpot, Eric; et al. (2022-10-10). “A rare human centenarian variant of SIRT6 enhances genome stability and interaction with Lamin A”. EMBO J. 41 (21): e110393. DOI:10.15252/embj.2021110393. PMC 9627671. PMID 36215696.
  40. ↑ Aging and Retroviruses, Science (23 января 2023).
  41. ↑ Liu, Xiaoqian; Liu, Zunpeng; Wu, Zeming; Ren, Jie; Fan, Yanling; et al. (2023-01-19). “Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence”. Cell. 186 (2): 287—304.e26. DOI:10.1016/j.cell.2022.12.017. ISSN 0092-8674. PMID 36610399. S2CID 232060038.
  42. ↑ Ottens, Franziska; Franz, André; Hoppe, Thorsten (2021-02-04). “Build-UPS and break-downs: metabolism impacts on proteostasis and aging”. Cell Death & Differentiation. 28 (2): 505—521. DOI:10.1038/s41418-020-00682-y. ISSN 1476-5403. PMC 7862225. PMID 33398091.
  43. ↑ Hipp, Mark S; Kasturi, Prasad; Hartl, F Ulrich (2019-02-07). “The proteostasis network and its decline in ageing”. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 20 (7): 421–435. DOI:10.1038/s41580-019-0101-y. PMID 30733602.
  44. ↑ Kirana, A.N.; Prafiantini, E.; Hardiany, N.S. (2021-02-22). “Protein intake and loss of proteostasis in the eldery”. The Ukrainian Biochemical Journal. 93 (1): 30—39. DOI:10.15407/ubj93.01.030.
  45. ↑ Martinez-Miguel, Victoria Eugenia; Lujan, Celia; Espie-Caullet, Tristan; Martinez-Martinez, Daniel; Moore, Saul; et al. (2021-09-14). “Increased fidelity of protein synthesis extends lifespan”. Cell Metabolism. 33 (11): 2288–2300.e12. DOI:10.1016/j.cmet.2021.08.017. PMC 8570412. PMID 34525330.
  46. ↑ Shcherbakov, Dimitri; Nigri, Martina; Akbergenov, Rashid; Brilkova, Margarita; Mantovani, Matilde; et al. (2022-03-02). “Premature aging in mice with error-prone protein synthesis”. Science Advances. 8 (9): eabl9051. DOI:10.1126/sciadv.abl9051. PMC 8890705. PMID 35235349.
  47. ↑ Tsakiri, Eleni N; Iliaki, Kalliopi K; Höhn, Annika; Grimm, Stefanie; Papassideri, Issidora S; et al. (2013-08-30). “Diet-derived advanced glycation end products or lipofuscin disrupts proteostasis and reduces life span in Drosophila melanogaster”. Free Radical Biology and Medicine. 65: 1155–1163. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2013.08.186. PMID 23999505.
  48. ↑ Klionsky, Daniel J; Petroni, Giulia; Amaravadi, Ravi K; Baehrecke, Eric H; Ballabio, Andrea; et al. (2021-08-30). “Autophagy in major human diseases”. The EMBO Journal. 40 (19): e108863. DOI:10.15252/embj.2021108863. PMC 8488577. PMID 34459017.
  49. ↑ Klaips, Courtney L.; Jayaraj, Gopal Gunanathan; Hartl, F. Ulrich (2017-11-10). “Pathways of cellular proteostasis in aging and disease”. Journal of Cell Biology. 217 (1): 51—63. DOI:10.1083/jcb.201709072. ISSN 0021-9525. PMC 5748993. PMID 29127110.
  50. ↑ Yang, Ling; Licastro, Danilo; Cava, Edda; Veronese, Nicola; Spelta, Francesco; Rizza, Wanda; Bertozzi, Beatrice; Villareal, D.T.; Hotamisligil, G.S.; Holloszy, J.O.; Fontana, Luigi (2016-01-07). “Long-Term Calorie Restriction Enhances Cellular Quality-Control Processes in Human Skeletal Muscle”. Cell Reports. 14 (3): 422—428. DOI:10.1016/j.celrep.2015.12.042. PMID 26774472. S2CID 18786539.
  51. ↑ Blagosklonny, Mikhail V. (2013-12-15). “Aging is not programmed”. Cell Cycle. 12 (24): 3736—3742. DOI:10.4161/cc.27188. ISSN 1538-4101. PMC 3905065. PMID 24240128.
  52. ↑ Bobkova, Natalia V; Evgen'ev, Mikhail; Garbuz, David G; Kulikov, Alexei M; Morozov, Alexei; Samokhin, Alexander; Velmeshev, Dmitri; Medvinskaya, Natalia; Nesterova, Inna; Pollock, Andrew; Nudler, Evgeny (2015-12-14). “Exogenous Hsp70 delays senescence and improves cognitive function in aging mice”. PNAS. 112 (52): 16006–16011. DOI:10.1073/pnas.1516131112. PMC 4702952. PMID 26668376.
  53. ↑ Wong, Shi Q.; Kumar, Anita V.; Mills, Joslyn; Lapierre, Louis R. (2019-05-30). “Autophagy in aging and longevity”. Human Genetics. 139 (3): 277–290. DOI:10.1007/s00439-019-02031-7. PMC 6884674. PMID 31144030.
  54. ↑ Fernández, Álvaro F.; Sebti, Salwa; Wei, Yongjie; Zou, Zhongju; Shi, Mingjun; et al. (2018-05-30). “Disruption of the beclin 1–BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in mice”. Nature. 558 (7708): 136–140. DOI:10.1038/s41586-018-0162-7. PMC 5992097. PMID 29849149.
  55. ↑ Alsaleh, Ghada; Panse, Isabel; Swadling, Leo; Zhang, Hanlin; Richter, Felix Clemens; et al. (2020-12-15). “Autophagy in T cells from aged donors is maintained by spermidine and correlates with function and vaccine responses”. eLife. 9: e57950. DOI:10.7554/eLife.57950. PMC 7744099. PMID 33317695.
  56. ↑ Nicolás-Ávila, José A; Lechuga-Vieco, Ana V; Esteban-Martínez, Lorena; Sánchez-Díaz, María; Díaz-García, Elena; et al. (2020-09-15). “A Network of Macrophages Supports Mitochondrial Homeostasis in the Heart”. Cell. 183 (1): 94–109.e23. DOI:10.1016/j.cell.2020.08.031. PMID 32937105.
  57. ↑ Raz, Yotam; Guerrero-Ros, Ignacio; Maier, Andrea; Slagboom, P Eline; Atzmon, Gil; et al. (2017-09-01). “Activation-Induced Autophagy Is Preserved in CD4+ T-Cells in Familial Longevity”. The Journals of Gerontology. 72 (9): 1201–1206. DOI:10.1093/gerona/glx020. PMC 5861944. PMID 28486590.
  58. ↑ Pyo, Jong-Ok; Yoo, Seung-Min; Ahn, Hye-Hyun; Nah, Jihoon; Hong, Se-Hoon; et al. (2013-08-13). “Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan”. Nat Commun. 4: 2300. DOI:10.1038/ncomms3300. PMC 3753544. PMID 23939249.
  59. ↑ Eisenberg, Tobias; Abdellatif, Mahmoud; Schroeder, Sabrina; Primessnig, Uwe; Stekovic, Slaven; et al. (2016-11-14). “Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine”. Nature Medicine. 22 (12): 1428–1438. DOI:10.1038/nm.4222. PMC 5806691. PMID 27841876.
  60. ↑ Xu, Yinfeng; Wan, Wei (2022-04-18). “Acetylation in the regulation of autophagy”. Autophagy. 19 (2): 379–387. DOI:10.1080/15548627.2022.2062112. PMC 9851266. PMID 35435793.
  61. ↑ Zhang, Hanlin; Alsaleh, Ghada; Feltham, Jack; Sun, Yizhe; Napolitano, Gennaro; et al. (2019-08-29). “Polyamines Control eIF5A Hypusination, TFEB Translation, and Autophagy to Reverse B Cell Senescence”. Mol Cell. 76 (1): 110–125.e9. DOI:10.1016/j.molcel.2019.08.005. PMC 6863385. PMID 31474573.
  62. ↑ Tezil, Tugsan; Chamoli, Manish; Ng, Che-Ping; Simon, Roman P; Butler, Victoria J; et al. (2019-10-02). “Lifespan-increasing drug nordihydroguaiaretic acid inhibits p300 and activates autophagy”. npj Aging. 5: 7. DOI:10.1038/s41514-019-0037-7. PMC 6775102. PMID 31602311.
  63. ↑ Castoldi, Francesca; Humeau, Juliette; Martins, Isabelle; Lachkar, Sylvie; Loew, Damarys; et al. (2020-11-24). “Autophagy-mediated metabolic effects of aspirin”. Cell Death Discovery. 6 (1): 129. DOI:10.1038/s41420-020-00365-0. PMC 7687910. PMID 33298861.
  64. ↑ Pietrocola, Federico; Pol, Jonathan; Vacchelli, Erika; Rao, Shuan; Enot, David P; et al. (2016-07-11). “Restriction Mimetics Enhance Anticancer Immunosurveillance”. Cancer Cell. 30 (1): 147–160. DOI:10.1016/j.ccell.2016.05.016. PMC 5715805. PMID 27411589.
  65. ↑ Laplante, Mathieu; Sabatini, D.M. (2012-04-13). “mTOR Signaling in Growth Control and Disease”. Cell. 149 (2): 274—293. DOI:10.1016/j.cell.2012.03.017. PMC 3331679. PMID 22500797.
  66. ↑ Alers, S.; Loffler, A. S.; Wesselborg, S.; Stork, B. (2012-01-01). “Role of AMPK-mTOR-Ulk1/2 in the Regulation of Autophagy: Cross Talk, Shortcuts, and Feedbacks”. Molecular and Cellular Biology. 32 (1): 2—11. DOI:10.1128/MCB.06159-11. ISSN 0270-7306. PMC 3255710. PMID 22025673.
  67. ↑ 1 2 Slack, Cathy; Alic, Nazif; Foley, Andrea; Cabecinha, Melissa; Hoddinott, Matthew P; Partridge, Linda (2015-06-25). “The Ras-Erk-ETS-Signaling Pathway Is a Drug Target for Longevity”. Cell. 162 (1): 72–83. DOI:10.1016/j.cell.2015.06.023. PMC 4518474. PMID 26119340.
  68. ↑ Singh, Param Priya; Demmitt, Brittany A; Nath, Ravi D; Brunet, Anne (2019-03-21). “The Genetics of Aging: A Vertebrate Perspective”. Cell. 177 (1): 200–220. DOI:10.1016/j.cell.2019.02.038. PMC 7592626. PMID 30901541.
  69. ↑ Ji, John S; Liu, Linxin; Shu, Chang; Yan, Lijing L; Zeng, Yi (2022-08-12). “Sex Difference and Interaction of SIRT1 and FOXO3 Candidate Longevity Genes on Life Expectancy: A 10-Year Prospective Longitudinal Cohort Study”. The Journals of Gerontology. 77 (8): 1557–1563. DOI:10.1093/gerona/glab378. PMC 9373943. PMID 34928346.
  70. ↑ Kabacik, Sylwia; Lowe, Donna; Fransen, Leonie; Leonard, Martin; Ang, Siew-Lan; et al. (2022-05-16). “The relationship between epigenetic age and the hallmarks of aging in human cells”. Nature Aging. 2 (6): 484–493. DOI:10.1038/s43587-022-00220-0. PMC 10077971. PMID 37034474.
  71. ↑ Schumacher, Björn; van der Pluijm, Ingrid; Moorhouse, Michael J.; Kosteas, Theodore; Robinson, Andria Rasile; Suh, Yousin; Breit, Timo M.; van Steeg, Harry; Niedernhofer, Laura J.; van IJcken, Wilfred; Bartke, Andrzej (2008-08-15). Kim, Stuart K., ed. “Delayed and Accelerated Aging Share Common Longevity Assurance Mechanisms”. PLOS Genetics. 4 (8): e1000161. DOI:10.1371/journal.pgen.1000161. ISSN 1553-7404. PMC 2493043. PMID 18704162.
  72. ↑ Papadopoli, David; Boulay, Karine; Kazak, Lawrence; Pollak, Michael; Mallette, Frédérick; Topisirovic, Ivan; Hulea, Laura (2019-07-02). “mTOR as a central regulator of lifespan and aging”. F1000Research. 8: 998. DOI:10.12688/f1000research.17196.1. ISSN 2046-1402. PMC 6611156. PMID 31316753.
  73. ↑ Fontana, L.; Partridge, L.; Longo, V. D. (2010-04-16). “Extending Healthy Life Span--From Yeast to Humans”. Science. 328 (5976): 321—326. Bibcode:2010Sci...328..321F. DOI:10.1126/science.1172539. ISSN 0036-8075. PMC 3607354. PMID 20395504.
  74. ↑ Harrison, David E.; Strong, Randy; Sharp, Zelton Dave; Nelson, James F.; Astle, Clinton M.; Flurkey, Kevin; Nadon, Nancy L.; Wilkinson, J. Erby; Frenkel, Krystyna; Carter, Christy S.; Pahor, Marco (2009-07-16). “Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice”. Nature. 460 (7253): 392—395. Bibcode:2009Natur.460..392H. DOI:10.1038/nature08221. ISSN 0028-0836. PMC 2786175. PMID 19587680.
  75. ↑ Mattison, Julie A; Colman, Ricki J; Beasley, T Mark; Allison, David B; Kemnitz, Joseph W; et al. (2017-01-17). “Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys”. Nat Commun. 8: 14063. DOI:10.1038/ncomms14063. PMC 5247583. PMID 28094793.
  76. ↑ Partridge, Linda; Fuentealba, Matias; Kennedy, Brian K (2020-05-28). “The quest to slow ageing through drug discovery”. 19 (8): 513–532. DOI:10.1038/s41573-020-0067-7. PMID 32467649.
  77. ↑ Mannick, Joan B; Teo, Grace; Bernardo, Patti; Quinn, Dean; Russell, Kerry; et al. (2021-05-06). “Targeting the biology of ageing with mTOR inhibitors to improve immune function in older adults: phase 2b and phase 3 randomised trials”. Lancet Healthy Longev. 2 (5): e250–e262. DOI:10.1016/S2666-7568(21)00062-3. PMC 8102040. PMID 33977284.
  78. ↑ Mannick, Joan B; Morris, Melody; Hockey, Hans-Ulrich P; Roma, Guglielmo; Beibel, Martin; et al. (2018-07-11). “TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly”. Science Translational Medicine. 10 (449): eaaq1564. DOI:10.1126/scitranslmed.aaq1564. PMID 29997249.
  79. ↑ Строение клетки. Научная электронная библиотека. Дата обращения: 23 марта 2023.
  80. ↑ Sahin, Ergün; DePinho, Ronald A. (June 2012). “Axis of ageing: telomeres, p53 and mitochondria”. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 13 (6): 397—404. DOI:10.1038/nrm3352. ISSN 1471-0072. PMC 3718675. PMID 22588366.
  81. ↑ Wang, Ke; Klionsky, Daniel J (March 2011). “Mitochondria removal by autophagy”. Autophagy. 7 (3): 297—300. DOI:10.4161/auto.7.3.14502. ISSN 1554-8627. PMC 3359476. PMID 21252623.
  82. ↑ Kroemer, Guido; Galluzzi, Lorenzo; Brenner, Catherine (January 2007). “Mitochondrial Membrane Permeabilization in Cell Death”. Physiological Reviews. 87 (1): 99—163. DOI:10.1152/physrev.00013.2006. ISSN 0031-9333. PMID 17237344.
  83. ↑ Raffaello, Anna; Rizzuto, Rosario (January 2011). “Mitochondrial longevity pathways”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1813 (1): 260—268. DOI:10.1016/j.bbamcr.2010.10.007. PMID 20950653.
  84. ↑ Green, Douglas R.; Galluzzi, Lorenzo; Kroemer, Guido (2011-08-26). “Mitochondria and the Autophagy–Inflammation–Cell Death Axis in Organismal Aging”. Science. 333 (6046): 1109—1112. Bibcode:2011Sci...333.1109G. DOI:10.1126/science.1201940. ISSN 0036-8075. PMC 3405151. PMID 21868666.
  85. ↑ Fivenson, Elayne M; Lautrup, Sofie; Sun, Nuo; Scheibye-Knudsen, Morten; Stevnsner, Tinna; et al. (2017-02-21). “Mitophagy in neurodegeneration and aging”. Neurochemistry International. 109: 202–209. DOI:10.1016/j.neuint.2017.02.007. PMC 5565781. PMID 28235551.
  86. ↑ Xie, Chenglong; Zhuang, Xu-Xu; Niu, Zhangming; Ai, Ruixue; Lautrup, Sofie; et al. (2022-01-06). “Amelioration of Alzheimer's disease pathology by mitophagy inducers identified via machine learning and a cross-species workflow”. Nat Biomed Eng. 6 (1): 76–93. DOI:10.1038/s41551-021-00819-5. PMC 8782726. PMID 34992270.
  87. ↑ Bodnar, Andrea G.; Ouellette, Michel; Frolkis, Maria; Holt, Shawn E.; Chiu, Choy-Pik; Morin, Gregg B.; Harley, Calvin B.; Shay, Jerry W.; Lichtsteiner, Serge; Wright, Woodring E. (1998-01-16). “Extension of Life-Span by Introduction of Telomerase into Normal Human Cells”. Science. 279 (5349): 349—352. Bibcode:1998Sci...279..349B. DOI:10.1126/science.279.5349.349. ISSN 0036-8075. PMID 9454332.
  88. ↑ Collado, Manuel; Blasco, Maria A.; Serrano, Manuel (2007-07-27). “Cellular Senescence in Cancer and Aging”. Cell. 130 (2): 223—233. DOI:10.1016/j.cell.2007.07.003. ISSN 0092-8674. PMID 17662938. S2CID 18689141.
  89. ↑ Sagiv, Adi; Krizhanovsky, Valery (2013-12-01). “Immunosurveillance of senescent cells: the bright side of the senescence program”. Biogerontology. 14 (6): 617—628. DOI:10.1007/s10522-013-9473-0. ISSN 1573-6768. PMID 24114507. S2CID 2775067.
  90. ↑ Wang, Chunfang; Jurk, Diana; Maddick, Mandy; Nelson, Glyn; Martin‐Ruiz, Carmen; Zglinicki, Thomas Von (2009). “DNA damage response and cellular senescence in tissues of aging mice”. Aging Cell. 8 (3): 311—323. DOI:10.1111/j.1474-9726.2009.00481.x. ISSN 1474-9726. PMID 19627270. S2CID 9192359.
  91. ↑ Malaquin, Nicolas; Martinez, Aurélie; Rodier, Francis (2016-09-01). “Keeping the senescence secretome under control: Molecular reins on the senescence-associated secretory phenotype”. Experimental Gerontology. 82: 39—49. DOI:10.1016/j.exger.2016.05.010. ISSN 0531-5565. PMID 27235851. S2CID 207584394.
  92. ↑ Baker, Darren J.; Wijshake, Tobias; Tchkonia, Tamar; LeBrasseur, Nathan K.; Childs, Bennett G.; van de Sluis, Bart; Kirkland, James L.; van Deursen, Jan M. (2011-11-02). “Clearance of p16 Ink4a -positive senescent cells delays ageing-associated disorders”. Nature. 479 (7372): 232—236. Bibcode:2011Natur.479..232B. DOI:10.1038/nature10600. ISSN 1476-4687. PMC 3468323. PMID 22048312.
  93. ↑ Demaria, Marco; Ohtani, Naoko; Youssef, Sameh A.; Rodier, Francis; Toussaint, Wendy; et al. (2014-12-11). “An Essential Role for Senescent Cells in Optimal Wound Healing through Secretion of PDGF-AA”. Developmental Cell. 31 (6): 722–733. DOI:10.1016/j.devcel.2014.11.012. PMC 4349629. PMID 25499914.
  94. ↑ Behrens, Axel; van Deursen, Jan M.; Rudolph, K. Lenhard; Schumacher, Björn (March 2014). “Impact of genomic damage and ageing on stem cell function”. Nature Cell Biology. 16 (3): 201—207. DOI:10.1038/ncb2928. ISSN 1476-4679. PMC 4214082. PMID 24576896.
  95. ↑ Rando, T.A.; Chang, H.Y. (2012-01-20). “Aging, Rejuvenation, and Epigenetic Reprogramming: Resetting the Aging Clock”. Cell. 148 (1—2): 46—57. DOI:10.1016/j.cell.2012.01.003. ISSN 0092-8674. PMC 3336960. PMID 22265401.
  96. ↑ Soendenbroe, Casper; Dahl, Christopher L.; Meulengracht, Christopher; Tamáš, Michal; Svensson, Rene B.; et al. (2022-02-28). “Preserved stem cell content and innervation profile of elderly human skeletal muscle with lifelong recreational exercise”. The Journal of Physiology. 600 (8): 1969–1989. DOI:10.1113/JP282677. PMC 9315046. PMID 35229299.
  97. ↑ Panda, Alexander; Arjona, Alvaro; Sapey, Elizabeth; Bai, Fengwei; Fikrig, Erol; Montgomery, Ruth R.; Lord, Janet M.; Shaw, Albert C. (2009-06-22). “Human innate immunosenescence: causes and consequences for immunity in old age”. Trends in Immunology. 30 (7): 325—333. DOI:10.1016/j.it.2009.05.004. ISSN 1471-4906. PMC 4067971. PMID 19541535.
  98. ↑ Franceschi, Claudio; Bonafè, Massimiliano; Valensin, Silvana; Olivieri, Fabiola; Luca, Maria De; Ottaviani, Enzo; Benedictis, Giovanna De (2000). “Inflamm-aging: An Evolutionary Perspective on Immunosenescence”. Annals of the New York Academy of Sciences. 908 (1): 244—254. Bibcode:2000NYASA.908..244F. DOI:10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x. ISSN 1749-6632. PMID 10911963. S2CID 1843716.
  99. ↑ Nelson, Glyn; Wordsworth, James; Wang, Chunfang; Jurk, Diana; Lawless, Conor; Martin‐Ruiz, Carmen; Zglinicki, Thomas von (2012). “A senescent cell bystander effect: senescence-induced senescence”. Aging Cell. 11 (2): 345—349. DOI:10.1111/j.1474-9726.2012.00795.x. ISSN 1474-9726. PMC 3488292. PMID 22321662.
  100. ↑ Lavasani, Mitra; Robinson, Andria R.; Lu, Aiping; Song, Minjung; Feduska, Joseph M.; Ahani, Bahar; Tilstra, Jeremy S.; Feldman, Chelsea H.; Robbins, Paul D.; Niedernhofer, Laura J.; Huard, Johnny (2012-01-03). “Muscle-derived stem/progenitor cell dysfunction limits healthspan and lifespan in a murine progeria model”. Nature Communications. 3 (1): 608. Bibcode:2012NatCo...3..608L. DOI:10.1038/ncomms1611. ISSN 2041-1723. PMC 3272577. PMID 22215083.
  101. ↑ Villeda, Saul A.; Luo, Jian; Mosher, Kira I.; Zou, Bende; Britschgi, Markus; et al. (2011-08-31). “The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function”. Nature. 477 (7362): 90–94. DOI:10.1038/nature10357. PMC 3170097. PMID 21886162.
  102. ↑ Loffredo, Francesco S.; Steinhauser, Matthew L.; Jay, Steven M.; Gannon, Joseph; Pancoast, James R.; et al. (2013-05-09). “Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy”. Cell. 153 (4): 828–839. DOI:10.1016/j.cell.2013.04.015. PMC 3677132. PMID 23663781.
  103. ↑ 1 2 Ferrucci, Luigi; Fabbri, Elisa (2018-07-31). “Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty”. Nature Reviews Cardiology. 15 (9): 505–522. DOI:10.1038/s41569-018-0064-2. PMC 6146930. PMID 30065258.
  104. ↑ Leonardi, Giulia C.; Accardi, Giulia; Monastero, Roberto; Nicoletti, Ferdinando; Libra, Massimo (2018-01-19). “Ageing: from inflammation to cancer”. Immunity & Ageing. 15: 1. DOI:10.1186/s12979-017-0112-5. PMC 5775596. PMID 29387133.
  105. ↑ Shapiro, Hagit; Thaiss, Christoph A; Levy, Maayan; Elinav, Eran (2014-07-26). “The cross talk between microbiota and the immune system: metabolites take center stage”. Current Opinion in Immunology. 30: 54–62. DOI:10.1016/j.coi.2014.07.003. PMID 25064714.
  106. ↑ Wilmanski, Tomasz; Diener, Christian; Rappaport, Noa; Patwardhan, Sushmita; Wiedrick, Jack; et al. (2021-02-18). “Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans”. Nature Metabolism. 3 (2): 274–286. DOI:10.1038/s42255-021-00348-0. PMC 8169080. PMID 33619379.
  107. ↑ Josh Conway. Researchers Propose Five New Hallmarks of Aging. Lifespan.io (29 августа 2022).
  108. ↑ Arguing for an Expansion of the Hallmarks of Aging. Fight Aging! (5 сентября 2022).
  109. ↑ Holly, Alice C; Melzer, David; Pilling, Luke C; Fellows, Alexander C; Tanaka, Toshiko; et al. (2013-06-06). “Changes in splicing factor expression are associated with advancing age in man”. Mechanisms of Ageing and Development. 134 (9): 356–366. DOI:10.1016/j.mad.2013.05.006. PMC 5863542. PMID 23747814.
  110. ↑ Jain, Nikhil; Vogel, Viola (2018-10-22). “Spatial confinement downsizes the inflammatory response of macrophages”. Nature Materials. 17 (12): 1134–1144. DOI:10.1038/s41563-018-0190-6. PMC 6615903. PMID 30349032.
  111. ↑ Capell, Brian C.; Erdos, Michael R.; Madigan, James P.; Fiordalisi, James J.; Varga, Renee; et al. (2005-08-29). “Inhibiting farnesylation of progerin prevents the characteristic nuclear blebbing of Hutchinson-Gilford progeria syndrome”. PNAS. 102 (36): 12879–12884. DOI:10.1073/pnas.0506001102. PMC 1200293. PMID 16129833.
  112. ↑ Gordon, Leslie B; Shappell, Heather; Massaro, Joe; D'Agostino Sr, Ralph B; Brazier, Joan; et al. (2018-04-24). “Association of Lonafarnib Treatment vs No Treatment With Mortality Rate in Patients With Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome”. JAMA. 319 (16): 1687–1695. DOI:10.1001/jama.2018.3264. PMC 5933395. PMID 29710166.
  113. ↑ Walters, Hannah E.; Deneka-Hannemann, Sylwia; Cox, Lynne S. (2016-02-05). “Reversal of phenotypes of cellular senescence by pan-mTOR inhibition”. Aging. 8 (2): 231–244. DOI:10.18632/aging.100872. PMC 4789579. PMID 26851731.
  114. ↑ Sapey, Elizabeth; Patel, Jaimin M.; Greenwood, Hannah; Walton, Georgia M.; Grudzinska, Frances; et al. (2019-11-15). “Simvastatin Improves Neutrophil Function and Clinical Outcomes in Pneumonia. A Pilot Randomized Controlled Clinical Trial”. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 200 (10): 1282–1293. DOI:10.1164/rccm.201812-2328OC. PMC 6857486. PMID 31206313.
  115. ↑ Kennedy, Brian; Berger, Shelley (2014-11-06). “Geroscience: linking aging to chronic disease”. Cell. 159 (4): 709—713. DOI:10.1016/j.cell.2014.10.039. ISSN 1097-4172. PMC 4852871. PMID 25417146.
  116. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Gems, David; de Magalhães, João Pedro (2021-07-13). “The hoverfly and the wasp: A critique of the hallmarks of aging as a paradigm”. Ageing Research Reviews. 70: 101407. DOI:10.1016/j.arr.2021.101407. ISSN 1568-1637. PMC 7611451. PMID 34271186.
  117. ↑ López-Otín, Carlos; Pietrocola, Federico; Roiz-Valle, David; Galluzzi, Lorenzo; Kroemer, Guido (2023-01-03). “Meta-hallmarks of aging and cancer”. Cell Metabolism. 35 (1): 12—35. DOI:10.1016/j.cmet.2022.11.001. ISSN 1550-4131. PMID 36599298. S2CID 255465457. Архивировано из оригинала 2023-02-17. Дата обращения 2023-02-17. Используется устаревший параметр |url-status= (справка)
  118. ↑ López-Otín, Carlos; Kroemer, Guido (2021-01-7). “Hallmarks of Health”. Cell. 184 (1): 33—63. DOI:10.1016/j.cell.2020.11.034. ISSN 0092-8674. PMID 33340459. S2CID 229321394. Проверьте дату в |date= (справка на английском)
  119. ↑ 1 2 3 4 5 6 Keshavarz, Maryam; Xie, Kan; Schaaf, Kristina; Bano, Daniele; Ehninger, Dan (2022-07-15). “Targeting the "hallmarks of aging" to slow aging and treat age-related disease: fact or fiction?”. Molecular Psychiatry. 28 (1): 242–255. DOI:10.1038/s41380-022-01680-x. PMC 9812785. PMID 35840801.
  120. ↑ Meiners, Silke; Eickelberg, Oliver; Königshoff, Melanie (2015-02-05). “Hallmarks of the ageing lung”. European Respiratory Journal. 45 (3): 807–827. DOI:10.1183/09031936.00186914. PMID 25657021.
  121. ↑ Hernandez-Segura, Alejandra; Nehme, Jamil; Demaria, Marco (2018-02-21). “Hallmarks of Cellular Senescence”. Trends in Cell Biology. 28 (6): 436–453. DOI:10.1016/j.tcb.2018.02.001. PMID 29477613.
  122. ↑ Frenk, Stephen; Houseley, Jonathan (2018-02-28). “Gene expression hallmarks of cellular ageing”. Biogerontology. 19 (6): 547–566. DOI:10.1007/s10522-018-9750-z. PMC 6223719. PMID 29492790.
  123. ↑ Mattson, Mark P.; Arumugam, Thiruma V. (2018-06-05). “Hallmarks of Brain Aging: Adaptive and Pathological Modification by Metabolic States”. Cell Metabolism. 27 (6): 1176–1199. DOI:10.1016/j.cmet.2018.05.011. PMC 6039826. PMID 29874566.

Дополнительно по теме

Категории