АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Синдром Хатчинсона — Гилфорда

Синдро́м Ха́тчинсона — Ги́лфорда (СХГ) — это крайне редкое генетически детерминированное заболевание детского возраста, относящееся к группе ламинопатий. Оно характеризуется комплексом прогредиентных изменений, имитирующих преждевременное старение, с поражением кожи, подкожной жировой клетчатки, костно-суставной системы и сердечно-сосудистой системы. Новорождённые с данным синдромом внешне выглядят здоровыми и имеют нормальные антропометрические показатели. Первые симптомы заболевания обычно манифестируют на 1–2 году жизни. Средняя продолжительность жизни пациентов составляет около 14 лет, а наиболее частыми причинами смерти являются ранние инфаркты миокарда и инсульты[2].

Общие сведения

История

В 1886 году Джонатан Хатчинсон впервые описал это заболевание, однако долгое время его природа оставалась малоизученной, и лишь в 2003 году группа французских исследователей обнаружила точечные мутации в генах ламина А[3].

Классификация

Заболевания относится к группе ламинопатий[2].

Этиология

СХГ является спорадическим аутосомно-доминантным заболеванием. Оно почти исключительно вызывается de novo точечными мутациями гена ламина А в кодоне 608 одиннадцатого экзона на 1-й хромосоме. Типичная мутация представляет собой замену цитозина на тимин, создающую скрытый донорный сайт сплайсинга в позиции 1824[3][4].

Патогенез

Заболевание обусловлено мутациями в гене ламина А, который кодирует одноимённый белок — ключевой компонент ядерной ламины, то есть филаментозного слоя, выстилающего внутреннюю поверхность ядерной мембраны. Ламины выполняют структурную роль: они поддерживают жёсткость ядра, закрепляют хроматин и транскрипционные факторы, участвуют в организации генома, а также в процессах транскрипции, репарации ДНК и передаче механических сигналов от цитоскелета в ядро[2].

В норме предшественник ламина А (преламин А) после синтеза проходит фарнезилирование и метилирование на С-конце, после чего фермент отщепляет 15 аминокислотных остатков, и образуется зрелый ламин А. При классической форме прогерии точечная мутация в гене LMNA приводит к образованию аномального белка прогерина, который сохраняет фарнезилированный «хвост» и не превращается в зрелый ламин А. Накопление прогерина вызывает тяжёлые клеточные нарушения: ядра увеличиваются, деформируются, их мембрана утолщается, а ядерные поры дезорганизуются. На молекулярном уровне страдают экспрессия генов, структура хроматина, функция митохондрий, репарация ДНК и альтернативный сплайсинг, а также ускоряется укорочение теломер. Во время деления клеток прогерин провоцирует дефекты расхождения хромосом и геномную нестабильность. Кроме того, прогерин повышает жёсткость ядерной мембраны фибробластов и снижает их устойчивость к механическим нагрузкам. Именно этим объясняется преимущественное поражение тканей, испытывающих наибольшее механическое напряжение, — костной, мышечной и сердечно-сосудистой систем[2][3].

Эпидемиология

Согласно эпидемиологическим данным, распространённость СХГ в общей популяции варьирует в широких пределах: по одним оценкам, она составляет 1 случай на 20 000 000 человек, по другим — 1 случай на 4 000 000 новорождённых. По состоянию на 2017 год в мире было зарегистрировано приблизительно от 350 до 400 детей, страдающих данным заболеванием. На территории Российской Федерации описаны лишь единичные случаи СХГ[2].

Диагностика

Клиническая картина

Новорождённые с СХГ, как правило, рождаются с нормальными антропометрическими показателями и внешне не отличаются от здоровых детей, что объясняется низким уровнем экспрессии прогерина в недифференцированных эмбриональных клетках. Однако уже в первые месяцы жизни начинают появляться первые патологические признаки. Наиболее ранним проявлением служат изменения кожи: у большинства пациентов развивается склеродермоподобный синдром, при этом у части детей кожные изменения выявляются уже при рождении. Типичными кожными проявлениями являются очаги гипо- и гиперпигментации, точечная пигментация и участки уплотнения кожи, преимущественно локализующиеся на животе, ягодицах и нижних конечностях, что нередко служит причиной ошибочной диагностики врождённой системной склеродермии. К возрасту около двух лет формируется тотальная алопеция, захватывающая волосистую часть головы, брови и ресницы[2][5].

В возрасте 9–12 месяцев у ребёнка отмечаются недостаточная прибавка массы тела, снижение объёма движений в суставах, сон с приоткрытыми глазами, а также выступающие вены головы. Со временем эти нарушения прогрессируют, формируя характерный фенотип: рост пациентов не превышает 123 сантиметров, а масса тела — 30 килограммов, причём дефицит массы и роста нарастает относительно паспортного возраста. Краниофациальные изменения становятся отчётливыми к двум годам и включают микрогнатию, выступающие глаза и клювовидный нос, что связано с прогрессирующей потерей подкожной жировой клетчатки. Кроме того, у пациентов наблюдаются множественные зубные аномалии: задержка прорезывания и раннее выпадение молочных зубов, скученность зубов и гиподонтия постоянных[2][5].

Поражение костно-суставной системы при СХГ носит прогрессирующий характер и проявляется в виде скелетной дисплазии. Типичными находками являются гипоплазия ключиц, истончение рёбер, акроостеолиз концевых фаланг и вальгусная деформация тазобедренных суставов с формированием специфической шаркающей походки на широкой основе. В ряде случаев развиваются аваскулярные некрозы головки бедренной кости, вызывающие болевой синдром и нарушение походки, а также остеоартрит тазобедренных суставов, обусловленный их дисплазией и нестабильностью. При этом патологические переломы для пациентов с СХГ не характерны, за исключением переломов костей черепа вследствие нарушений остеогенеза. Персистирование родничков и расширение черепных швов могут сохраняться до девятилетнего возраста[2][5].

Снижение слуха развивается во второй декаде жизни и носит характер низкочастотной кондуктивной тугоухости, что связано с дистрофическими изменениями хрящей наружного и внутреннего уха, а также отосклерозом и фиброзом слуховых косточек. Лагофтальм, или неполное смыкание век во время сна, является почти постоянным признаком и может присутствовать с рождения, приводя к синдрому сухого глаза, образованию язв и помутнению роговицы. Интеллектуальное развитие пациентов, как правило, не страдает, а голос приобретает высокий тембр. Вторичные половые признаки не развиваются в полной мере, а менструации у девочек вариабельны[2][5].

Наиболее тяжёлым и прогностически неблагоприятным компонентом клинической картины является поражение сердечно-сосудистой системы, выступающее основной причиной смерти больных. У пациентов развивается прогрессирующий атеросклероз с формированием кальцифицированных бляшек и воспалительными изменениями сосудистой стенки. Ранним кардиальным проявлением служит диастолическая дисфункция левого желудочка, тогда как на втором десятилетии жизни присоединяются клапанная дисфункция и гипертрофия миокарда. Инфаркты миокарда и ишемические инсульты становятся обычными в возрасте от 5 до 10 лет, причём многие инсульты протекают бессимптомно. Головные боли, мышечная слабость и судороги также могут наблюдаться вследствие снижения мозгового кровотока, однако когнитивные нарушения, типичные для сосудистых изменений при старении, для детей с прогерией нехарактерны[2][5].

Лабораторные исследования

Молекулярно-генетический анализ используется для выявления мутации, связанной с развитием СХГ[5].

Инструментальные исследования

Аудиометрия: используется для выявления тугоухости[5].

Эхокардиография: могут выявляться диастолическая дисфункция, нарушение расслабления миокарда, гипертрофия желудочков, утолщение и стеноз сердечных клапанов, лабильная артериальная гипертензия. Во второй декаде жизни возможны кальциноз, стеноз и недостаточность митрального и аортального клапанов. На поздних стадиях заболевания регистрируется экспоненциальное нарастание градиента на аорте вплоть до развития критического аортального стеноза[5].

Рентгенография: возможно выявление варусной деформации тазобедренного сустава. При развившемся остеоартрите определяется эрозия хрящевой ткани, субхондральный склероз, кистозные образования и краевые остеофиты. При рентгенографии длинных трубчатых костей определяются фокальные кортикальные дефекты. Приблизительно в 40% случаев выявляются кальцификаты вокруг суставов, представляющие собой гидроксиапатиты. Также у пациентов определяются сгибательные контрактуры межфаланговых суставов кистей. Костный возраст при СХГ может варьировать: в одних случаях он соответствует паспортному, в других наблюдается его отставание или опережение[2][5].

При проведении ультразвукового исследования суставов у пациентов с СХГ могут быть выявлены признаки дисплазии суставов и эрозии хряща[2].

Компьютерная томография и денситометрия позволяют обнаружить снижение минеральной плотности костной ткани с более выраженным остеопорозом в области концов трубчатых костей. Кроме того, возможно формирование аваскулярных некрозов, в том числе головки бедренной кости, а также резорбция дистальных концов ключиц. Нередко наблюдаются истончение и переломы рёбер, расширение черепных швов и длительная персистенция родничков, которая может сохраняться до девятилетнего возраста[2].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика СХГ[4]:

Осложнения

К возможным осложнениям СХГ относятся[4]:

Лечение

Для коррекции дефицита массы и роста при СХГ применяется гормон роста, а также назначается высококалорийный дробный рацион с добавлением растительных масел, орехов, сыра и специализированных питательных смесей. При синдроме сухого глаза используются препараты искусственной слёзы и ночные защитные повязки. Стоматологическое сопровождение включает профилактику кариеса, фторирование и, при необходимости, удаление зубов для коррекции скученности. Для профилактики тромбообразования применяются низкие дозы антиагрегантов, а для коррекции остеопороза и внескелетных кальцификатов — бисфосфонаты. Физиотерапия, лечебная физкультура и плавание в тёплой воде с поддерживающими приспособлениями направлены на увеличение объёма движений и профилактику контрактур, а при необходимости используются ортопедические приспособления для передвижения, при этом хирургическое лечение контрактур применяется крайне редко из-за высокого риска[2].

Основу патогенетического лечения составляют ингибиторы фарнезилтрансферазы, которые блокируют образование прогерина на этапе посттрансляционной модификации. Исследования показывают, что такая терапия замедляет сосудистые изменения и несколько увеличивает продолжительность жизни, однако наиболее эффективными считаются комбинированные схемы с добавлением статинов или бисфосфонатов. Иммуносупрессоры, в частности ингибиторы mTOR, активируют аутофагию и способствуют выведению прогерина из клеток, восстанавливая нормальную морфологию ядер. Также применяются растительные соединения со сходным механизмом действия. Ингибиторы N-ацетилтрансферазы-10 воздействуют на микротубулярный аппарат клетки, восстанавливая структуру ядра, организацию хроматина и ядерно-цитоплазматический транспорт, что способствует нормализации клеточных функций. Ретиноиды усиливают транскрипцию гена ламина А и снижают продукцию прогерина в культуре клеток, а также способствуют восстановлению формы ядра. Витамин D в активной форме повышает экспрессию рецептора витамина D и факторов репарации ДНК, улучшает морфологию ядерной мембраны и снижает темпы преждевременного старения, что делает его перспективным средством как для лечения СХГ, так и для других ламинопатий. Ингибиторы янус-киназ блокируют провоспалительный сигнальный путь JAK-STAT, снижая продукцию прогерина и уменьшая выработку провоспалительных цитокинов, что замедляет процессы преждевременного старения. Нейропептид Y снижает экспрессию прогерина, стимулирует аутофагию и повышает эффективность репарации ДНК в клеточных моделях[2].

Прогноз

Заболевание характеризуется неблагоприятным прогнозом. При СХГ преждевременное развитие прогрессирующего коронарного и церебрального атеросклероза обусловливает среднюю продолжительность жизни пациентов, составляющую приблизительно 14 лет[4].

Диспансерное наблюдение

Пациенты с СХГ нуждаются в диспансерном наблюдении широкого круга специалистов: кардиолога, офтальмолога, терапевта, эндокринолога и невролога. Объём и частота контрольных обследований определяется индивидуально[5].

Профилактика

Генетическое консультирование при СХГ направлено на оценку риска повторения заболевания в семье. При подтверждённом диагнозе у ребёнка проводится обследование родителей. Возможна пренатальная диагностика при известной семейной мутации, а также преимплантационная генетическая диагностика в рамках вспомогательных репродуктивных технологий[5].

Примечания

  1. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Бучинская Н.В., Ахенбекова А.Ж., Бугыбай А.А., Костик М.М. Прогерия (синдром Хатчинсона – Гилфорда): обзор литературы и клинический случай // Вопросы современной педиатрии : журнал. — 2022. — № 21. — С. 253-264. — doi:10.15690/vsp.v21i3.2431.
  3. ↑ 1 2 3 Lamis A, Siddiqui SW, Ashok T, Patni N, Fatima M, Aneef AN. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: A Literature Review (англ.) // Cureus : журнал. — 2022. — 31 August (vol. 14, no. 8). — P. e28629. — doi:10.7759/cureus.28629.
  4. ↑ 1 2 3 4 Haitham M. Saleh; Christine K. Sickles; Gary P. Gross. Progeria (англ.). StatPearls (декабрь 2025). Дата обращения: 2 июля 2026.
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Gordon L.B., Brown W.T., Collins F.S. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (англ.). GeneReviews (13 марта 2025). Дата обращения: 2 июля 2026.

Литература

Дополнительно по теме

Категории

© Правообладателем данного материала является АНО «Интернет-энциклопедия «РУВИКИ».
Использование данного материала на других сайтах возможно только с согласия АНО «Интернет-энциклопедия «РУВИКИ».