Около двадцати лет работал в правительственных учреждениях США в Нью-Йорке и за границей. С 1963 года он начал работать внештатным журналистом и стал профессиональным литератором.
Первая книга Марио Пьюзо «Арена мрака» увидела свет в 1955 году. Действие романа разворачивается в послевоенной Германии. В центре событий история любви американского солдата Уолтера Моски, ожидающего возвращения своей части в США, и немецкой девушки Геллы. Следующий роман «Счастливая странница», вышедший в 1965 году, посвящён тяжёлой жизни итальянских эмигрантов в США в годы Великой депрессии. В России эти две книги Марио Пьюзо впервые были изданы в 1990-х годах.
Широкую известность писателю принёс изданный в 1969 году роман «Крёстный отец» о корнях и законах чести итальянской мафии, коррупции, насилии и благородном гангстередоне Корлеоне. В 1970-е годы роман стал бестселлером. В 1972 году по произведению Марио Пьюзо кинорежиссёром Фрэнсисом Ф. Копполой был поставлен одноимённый фильм, сценарий для которого написал сам Пьюзо.
В 1978 году в мировой кинопрокат вышел фильм «Супермен», являющийся первой частью в классической квадрологии о Супермене. Автором сценария к фильму являлся Марио Пьюзо.
В 1980 году вышла вторая часть квадрологии «Супермен 2», сценарий к которой также написал Марио Пьюзо.
Скончался от сердечной недостаточности 2 июля 1999 года на 79-м году жизни в собственном доме в Бей Шоре, Лонг-Айленд.
Роман Марио Пьюзо «Омерта» был опубликован в 2000 году после смерти автора, последний роман — «Семья» (опубл. в 2001) — был закончен Кэрол Джино, медсестрой которая ухаживала за его женой в последние годы жизни, а впоследствии стала компаньонкой писателя.
I'm ashamed to admit that I wrote 'The Godfather' entirely from research. I never met a real honest-to-god gangster.
Мне стыдно говорить об этом, но «Крёстного отца» я написал исключительно по своим литературным изысканиям. Я никогда не встречал настоящего кристально честного гангстера.