Рафаэль родился в бедной семье в Савоне. Он был сыном Антонио Сансони и Виоланты Риарио, племянницы Франческо делла Ровере, ставшего папойСикстом IV в 1471 году.
В 1484 году, Риарио был вовлечён в войну, вспыхнувшую между римскими семьями Орсини и Колонна, в тщетных попытках обезопасить жизнь своего друга Лоренцо Оддоне Колонна, который был обвинён в убийстве одного из членов рода Орсини и казнён по приказу папы Сикста IV. В 1488 году, новый папа Иннокентий VIII послал кардинала Риарио легатом к его дяде по материнской линии Джироламо Риарио, тогдашнему правителю Форли и Имолы, восставшего против Святого Престола. Между тем, кардинал уже начал возведение своего дворца рядом с церковью Сан-Лоренцо-ин-Дамазо (1486).
Говорят, что в 1489 годуФранческетто Чибо[en], внебрачный сын папы Иннокентия VIII, проводя время в резиденции Рафаэля Риарио, за одну ночь проиграл хозяину в карты 15 тысяч дукатов (по другим данным, 6 тысяч скудо)[2]. Когда папа попросил кардинала вернуть деньги, последний ответил, что, к сожалению, он уже задействовал их в строительстве дворца.
Как камерария Риарио обычно хвалят за обеспечение порядка в Риме после смерти Иннокентия VIII. Он был кандидатом на папскую тиару на конклаве 1492 года, однако был исключён ещё из первого тура голосования из-за своего молодого возраста. В конце концов Риарио отдал свой голос за Родриго Борджиа (Александр VI), который в благодарность наградил его выгодной должностью епископа Картахены.
Во время правления папы Александра VI (1492—1503) Риарио отличился как дипломат и советник при папском дворе. В 1493 году, он был послан легатом к Катерине Сфорца, вдове Джироламо Риарио, с целью убедить её не дать французским войскам пройти через Форли и Имолу. Папа Юлий II, родственник Риарио, но не всегда его союзник, повысил его до звания епископа Остии.
К 1513 году Риарио стал одним из самых богатых и могущественных людей в Риме. Он владел огромным богатством и был серьёзным претендентом на престол папы. Однако его планам помешал Джованни Медичи, избранный понтификом под именем Лев X[2].
В июне 1517 года, кардинал Петруччи[it] и другие сговорились против папы Льва. Кардинал Риарио отказался участвовать в заговоре, но в конце концов он узнал о намерениях Петруччи убить папу и не сделал ничего, чтобы помешать этому. Папа Лев был осведомлён об угрозе, арестовал заговорщиков и приказал их казнить. Медичи не забыли Риарио, так как тот был замешан в заговоре Пацци. Кардинал был схвачен и заточён в замке Святого Ангела; за освобождение с него потребовали штраф в 50 тысяч дукатов. Чтобы спасти свою голову, кардиналу пришлось уступить свой дворец папе, который отдал его в распоряжение своему двоюродному брату Джулио Медичи. Последний, будучи вице-канцлером Святого Престола, превратил это здание в место заседания Апостольской канцелярии. С тех пор, дворец стал называться Палаццо делла Канчеллерия[2].
Рафаэль Риарио умер в Неаполе в возрасте 60 лет. Его могила находится в римской церкви Санти-Апостоли.
Художественные предпочтения кардинала Риарио, любителя изящных искусств и в особенности скульптуры, предзнаменовали приход Высокого Возрождения в Рим. Его гигантская резиденция, в которой видно влияние флорентийской архитектуры, стала первым зданием в новом монументальном стиле, который стал преобладать в Риме при папе Юлии II. Риарио также приписывают то, что он одним из первых заметил талант молодого Микеланджело. В 1496 году «Спящий Амур» был продан ему под видом античного памятника: вскоре эстет-прелат обнаружил подлог, но был настолько впечатлён качеством работы, что пригласил Микеланджело в Рим, где тот проработал весь остаток своей жизни.
Как правило, Рафаэль Риарио считается типичным прелатом своей эпохи: равнодушный в религиозных вопросах; скорее государственный деятель, чем религиозный; скорее меценат, чем богослов.