АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Синдром Хельсмуртел — Ван дер Аа

Синдро́м Хе́льсмуртел — Ван дер Аа (ADNP-синдро́м, аутосо́мно-домина́нтная у́мственная отста́лость, тип 28, англ. Helsmoortel-Van der Aa syndrome, ADNP syndrome) — редкое расстройство нервно-психического развития, при котором у пациентов отмечается умственная отсталость, признаки расстройств аутистического спектра, деформация черт лица (дисморфизм), мышечная гипотония, врождённые заболевания сердца, нарушения зрения, нарушения работы желудочно-кишечного тракта[1]. У пациентов могут наблюдаться эпилептические приступы, задержка речевого и моторного развития, низкий рост и проблемы с питанием. Часто выявляются структурные аномалии головного мозга, включая гипоплазию мозолистого тела, упрощённый рисунок извилин и расширение желудочков[2]. Заболевание обычно связано с de novo мутацией в гене ADNP, но в редких случаях может наследоваться по аутосомно-доминантному типу[3][4]. Диагностика синдрома Хельсмуртел — Ван дер Аа основывается на совокупности клинических данных, результатах инструментальных методов исследования и подтверждается молекулярно-генетическим исследованием[2][4]. Лечение носит симптоматический и поддерживающий характер, включает противосудорожную терапию при эпилепсии, нейрореабилитацию (лечебная физкультура, массаж, физиотерапия), трудотерапию, логопедические занятия, психологическую поддержку и специализированное обучение. При необходимости проводится коррекция кардиологических, офтальмологических, слуховых и эндокринных нарушений[2][4].

Общие сведения
Синдром Хельсмуртел — Ван дер Аа
МКБ-11 LD25.Y
МКБ-10 Q87.0
МКБ-10-КМ Q87.0
OMIM 615873

История

Синдром Хельсмуртел — Ван дер Аа был впервые описан в 2014 году Селин Хельсмуртел и Натали Ван дер Аа на основании наблюдений за десятью детьми из разных семей, у которых отмечались нарушения интеллектуального развития, расстройства аутистического спектра и характерные дисморфические черты лица[5].

Ген ADNP был впервые клонирован в 1998 году[5], а позднее картирован в 2001 году[6].

Этиология

Синдром Хельсмуртел — Ван дер Аа относится к моногенным аутосомно-доминантным заболеваниям, обусловленным мутациями в гене ADNP (activity-dependent neuroprotective protein), локализованном на хромосоме 20 в области 20q13.13[3]. В большинстве случаев болезнь возникает de novo, то есть вследствие новой мутации, появившейся у ребёнка впервые[4]. Также существует очень небольшая вероятность того, что мутация в гене ADNP есть в некоторых яйцеклетках матери или сперматозоидах отца (мозаицизм зародышевой линии). В этом случае у родителей, у которых в анализе крови не обнаруживается такая же мутация в гене ADNP, как у ребёнка, все равно есть очень небольшая вероятность рождения ещё одного ребёнка с синдромом ADNP[1].

Ген ADNP у человека располагается на длинном плече 20-й хромосомы, занимает участок протяжённостью около 40 тысяч пар оснований ДНК и в большинстве клинических работ описывается как состоящий из 5 экзонов; при этом старт-кодон находится в третьем экзоне, а кодирующая часть белка формируется последними тремя экзонами. Ген ADNP кодирует гомеодоменный белок, являющийся транскрипционным фактором. Белок ADNP представляет собой активность-зависимый нейропротекторный белок и транскрипционный фактор, необходимый для развития головного мозга. Установлено, что подавляющее большинство патогенных вариантов представляют собой мутации с потерей функции, включая нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки считывания, приводящие к синтезу укороченного или нефункционального белка. Такие изменения нарушают нормальную экспрессию гена и приводят к дефициту функционального белка ADNP[4][7].

Считается, что мутации в гене ADNP выявляются приблизительно у 0,1—0,2 % пациентов с расстройствами аутистического спектра, что подчёркивает значимость данного гена в формировании нейроразвитийных нарушений. Несмотря на то что большинство случаев связано с единичной мутацией, фенотипическая вариабельность заболевания может быть обусловлена различиями в локализации и типе генетического дефекта[7].

Патогенез

Патогенез синдрома Хельсмуртел — Ван дер Аа связан с нарушением функции белка ADNP, который является гомеодоменсодержащим транскрипционным фактором и играет ключевую роль в регуляции экспрессии генов, особенно в процессе эмбрионального развития центральной нервной системы. Белок ADNP взаимодействует с хроматин-ремоделирующим комплексом BAF (SWI/SNF), обеспечивая пространственно-временную регуляцию активности множества генов[4][7].

Одним из центральных механизмов является нарушение процессов ремоделирование хроматина — динамического изменения структуры хроматина, определяющего доступность ДНК для транскрипции. В норме ADNP регулирует степень упаковки ДНК, влияя на активацию или репрессию генов, критически важных для нейрогенеза, дифференцировки нейронов и формирования синаптических связей. При мутациях гена ADNP этот процесс становится дисрегулированным, что приводит к глобальным изменениям экспрессии генов[4][7].

Дополнительное значение имеет участие ADNP в сигнальных путях, включая путь Wnt, а также его влияние на клеточные процессы, такие как пролиферация, дифференцировка и апоптоз. Предполагается, что белок обладает нейропротекторными свойствами, частично реализуемыми через взаимодействие с регуляторами клеточной выживаемости, включая p53. Нарушение этих функций может способствовать аномальному развитию нейрональных сетей и повышенной уязвимости нейронов[4][7].

Молекулярные изменения приводят к комплексным нарушениям развития головного мозга, что клинически проявляется интеллектуальной недостаточностью, расстройствами аутистического спектра и характерными поведенческими и морфологическими особенностями. Кроме того, выявлена возможная связь ADNP с процессами аутофагии и онкогенеза, что отражает его участие в фундаментальных клеточных механизмах. Отмечается феномен так называемой обратной коморбидности между нейроразвитийными нарушениями и опухолевыми процессами, однако эти взаимосвязи требуют дальнейшего изучения[3][8].

Эпидемиология

Синдром Хельсмуртел — Ван дер Аа относится к редким генетическим заболеваниям, точная распространённость которого окончательно не установлена. По некоторым оценкам, частота встречаемости составляет около 1 случая на 20 000 человек в общей популяции[1]. Среди пациентов с расстройствами аутистического спектра мутации в гене ADNP выявляются приблизительно в 0,1—0,2 % случаев, что делает данный синдром одной из наиболее частых моногенных причин аутизма[4].

По состоянию на начало 2020-х годов в медицинской литературе описано более 400 случаев заболевания во всём мире[4], а по состоянию на июнь 2022 года в реестре фонда ADNP Kids Research Foundation было зарегистрировано свыше 275 детей[1]. При этом большинство диагностированных пациентов — дети, однако описаны случаи выявления заболевания у взрослых в возрасте до 45 лет[1].

Предполагается, что заболевание длительное время оставалось недодиагностированным, что связано с клинической вариабельностью и ограниченной доступностью молекулярно-генетической диагностики в прошлом. С внедрением методов секвенирования нового поколения отмечается рост выявляемости данного синдрома[1].

Заболевание встречается с одинаковой частотой у лиц обоего пола и в большинстве случаев обусловлено спорадическими мутациями de novo. При аутосомно-доминантном типе наследования риск передачи варианта гена от больного родителя ребёнку составляет 50 % при каждой беременности[1].

Диагностика

Диагностика синдрома Хельсмуртел — Ван дер Аа основывается на совокупности клинических данных, результатах инструментальных методов исследования и подтверждается молекулярно-генетическим исследованием.

Клиническая картина

Клинические проявления синдрома Хельсмуртел — Ван дер Аа характеризуются выраженной фенотипической вариабельностью и манифестируют в младенческом или раннем детском возрасте[9][2]. Основу клинического фенотипа составляют нарушения нейроразвития, характерные дисморфические черты лица, а также множественные системные и поведенческие расстройства[2].

Внешний вид и дисморфические признаки

Для пациентов характерен специфический комплекс черепно-лицевых дисморфий. Наиболее часто наблюдаются выступающий лоб и высокая передняя линия роста волос, широкая и уплощённая переносица, короткий нос с нередко вздёрнутым кончиком, тонкая верхняя губа с узкой красной каймой. Отмечаются широко расставленные глаза (гипертелоризм) с косо направленными вниз глазными щелями, а также кзади ротированные и аномально сформированные ушные раковины. У ряда пациентов выявляется относительная макроцефалия[1].

Характерной особенностью является раннее прорезывание зубов, которое наблюдается у большинства пациентов (до 70—80 %); в отдельных случаях полный комплект молочных зубов формируется уже к концу первого года жизни. Зубы нередко имеют малые размеры, истончённую структуру и располагаются с промежутками[1].

Неврологические нарушения

Ключевым проявлением заболевания являются нарушения развития центральной нервной системы. У всех пациентов выявляется задержка психомоторного развития. Уже в младенческом возрасте часто отмечается выраженная мышечная гипотония, приводящая к задержке формирования моторных навыков. Средний возраст самостоятельного сидения составляет около 13 месяцев, а ходьбы — около 30 месяцев, при значительной вариабельности[1][2].

Практически у всех пациентов наблюдается выраженная задержка речевого развития. Первые слова появляются в среднем к 30 месяцам жизни, однако у части пациентов речь не формируется вовсе. Характерна оральная апраксия, существенно ограничивающая развитие экспрессивной речи. В таких случаях используются альтернативные формы коммуникации, включая жесты и мимику[1][2].

Интеллектуальная недостаточность присутствует у всех пациентов и варьирует от лёгкой до тяжёлой степени. У большинства детей отмечается задержка формирования навыков самообслуживания, включая контроль тазовых функций. У части пациентов (около 20 % и более) описаны эпизоды регресса с утратой ранее приобретённых навыков, особенно речевых[1][4].

Судорожный синдром отмечается примерно у 15—20 % пациентов и может включать различные типы эпилептических приступов[4].

Поведенческие и психические особенности

У большинства пациентов выявляются расстройства аутистического спектра или выраженные аутистические черты (до 90 % случаев). При этом в раннем возрасте дети часто характеризуются как эмоционально тёплые, дружелюбные и социально ориентированные, что может затруднять раннюю диагностику аутизма[1].

Характерны стереотипные формы поведения, ограниченные интересы и нарушения сенсорной обработки (около 67 % детей имеют ярко выраженные предпочтения или антипатии к сенсорным ощущениям). Часто наблюдается специфическое оральное поведение (жевание несъедобных предметов, засовывание предметов в рот или облизывание предметов)[4].

К частым сопутствующим нарушениям относятся синдром дефицита внимания и гиперактивности, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное поведение, эмоциональная лабильность, вспышки агрессии и расстройства настроения. У значительной части пациентов выявляются выраженные нарушения сна, включая инсомнию и, в отдельных случаях, обструктивное апноэ сна[2][4].

Характерной особенностью является высокий болевой порог, отмечаемый у большинства пациентов (до 60—90 %)[2][4].

Нарушения питания

Проблемы с кормлением выявляются у большинства пациентов с раннего возраста и включают трудности сосания, жевания и глотания. Часто наблюдаются гастроэзофагеальный рефлюкс, запоры, диарея, эпизоды рвоты и нарушения моторики желудочно-кишечного тракта. В тяжёлых случаях возможна аспирация и необходимость зондового питания[1][2].

У части пациентов развивается гиперфагия — отсутствие чувства насыщения, что может приводить к ожирению, преимущественно с абдоминальным распределением жировой ткани[2].

Нарушения сердечно-сосудистой системы

Врождённые пороки сердца выявляются примерно у 30—40 % пациентов. Наиболее распространены дефект межпредсердной перегородки и открытый артериальный проток. Также описаны дефект межжелудочковой перегородки, открытое овальное окно, пролапс митрального клапана и другие аномалии сердечно-сосудистой системы[1].

Нарушения органов чувств

Нарушения зрения встречаются более чем у половины пациентов. Наиболее часто отмечаются дальнозоркость и косоглазие, однако спектр офтальмологических нарушений включает также нистагм, птоз, колобому и кортикальные нарушения зрения. У части пациентов выявляются нарушения слуха, нередко обусловленные анатомическими особенностями (узкие слуховые проходы) и рецидивирующими отитами[1][2].

Аномалии опорно-двигательного аппарата

Аномалии опорно-двигательной системы включают гипермобильность суставов, сколиоз, деформации грудной клетки и черепа, а также аномалии кистей и стоп, включая клинодактилию, полидактилию, единственную поперечную ладонную складку и сандалевидную щель[2].

Эндокринные и соматические особенности

У части пациентов выявляются эндокринные нарушения, включая дефицит гормона роста и дисфункцию щитовидной железы. Описаны случаи преждевременного полового развития. Рост чаще соответствует возрастной норме, однако примерно у четверти пациентов отмечается низкорослость. В отдельных случаях развивается абдоминальное ожирение[1][2].

Инфекционная заболеваемость и сопутствующие особенности

Для пациентов характерна повышенная частота инфекций (около 50—60 %), преимущественно дыхательных путей и мочевыводящей системы. Также описаны нарушения терморегуляции, склонность к холодным конечностям и вегетативные дисфункции[1]. У части пациентов выявляются аномалии мочевыводящей системы, включая сужение мочеточников и пузырно-мочеточниковый рефлюкс[2].

Лабораторные исследования

Ключевую роль в подтверждении диагноза играет молекулярно-генетическое исследование, направленное на выявление патогенных или вероятно патогенных вариантов гена ADNP. У большинства пациентов обнаруживаются гетерозиготные мутации с потерей функции, возникшие de novo[10].

Инструментальные исследования

При нейровизуализации, преимущественно с использованием магнитно-резонансной томографии, у значительной части пациентов выявляются структурные аномалии головного мозга. К ним относятся расширение боковых желудочков, уменьшение объёма белого вещества, гипоплазия мозолистого тела, признаки кортикальной дисплазии, а также атрофические изменения. Возможны также кисты сосудистого сплетения и нарушения формирования извилин коры. Следует отметить, что данные изменения не являются строго специфичными для данного синдрома[1][2].

Электроэнцефалография применяется для оценки функционального состояния головного мозга и выявления эпилептиформной активности у пациентов с судорожным синдромом[4].

С целью диагностики врождённых пороков сердца проводится эхокардиография, позволяющая выявить такие аномалии, как дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, открытый артериальный проток и другие структурные нарушения[4].

Офтальмологическое обследование необходимо для выявления нарушений зрения, включая косоглазие, рефракционные аномалии и другие офтальмологические патологии. При необходимости проводится также аудиологическое исследование для диагностики нарушений слуха[4].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика синдрома Хельсмуртел — Ван дер Аа проводится со следующими заболеваниями:

Осложнения

Со стороны нервной системы возможны эпилепсия, регресс навыков, прогрессирование когнитивного дефицита и поведенческие расстройства (аутистический спектр, тревожность, синдром дефицита внимания и гиперактивности), ухудшающие социальную адаптацию. Нарушения питания и желудочно-кишечного тракта могут приводить к гастроэзофагеальному рефлюксу, аспирации, нутритивной недостаточности или ожирению. Сердечно-сосудистые аномалии способны вызвать сердечную недостаточность, а респираторные осложнения — частые инфекции и пневмонии. Офтальмологические и слуховые нарушения без коррекции ведут к снижению зрения и слуха. Ортопедические проблемы (сколиоз, деформации грудной клетки, гипермобильность суставов) ограничивают подвижность и вызывают боль. Эндокринные нарушения могут задерживать физическое развитие[1][2].

Лечение

Лечение синдрома Хельсмуртел — Ван дер Аа носит поддерживающий и симптоматический характер, так как специфическая терапия не разработана. Основная цель — уменьшение проявлений заболевания, улучшение качества жизни ребёнка и поддержка его семьи. Лечение осуществляется комплексно, с участием мультидисциплинарной команды специалистов, включая педиатров, неврологов, кардиологов, эндокринологов, терапевтов, логопедов и других врачей. Рекомендуется регулярное наблюдение у педиатра или терапевта, а терапия подбирается индивидуально в зависимости от конкретных симптомов каждого ребёнка[2].

Неврологические проявления и судороги корректируются применением противосудорожных препаратов, при необходимости назначается лечение нарушений сна и поведенческих проблем. Консультации детского психиатра и методы поведенческой терапии, включая прикладной анализ поведения, могут помочь справиться с нейропсихиатрическими расстройствами. Двигательные нарушения и задержки развития корректируются с помощью физиотерапии для улучшения подвижности и предотвращения ортопедических осложнений, трудотерапии и логопедической помощи при нарушениях мелкой моторики и речевого развития. Дополнительно может использоваться водная или музыкальная терапия[2][4].

Нарушения оральной моторики и питания оцениваются при каждом визите к врачу. Обучение кормлению помогает детям с проблемами жевания и глотания, а при серьёзных нарушениях питания может потребоваться установка назогастрального зонда или гастростомы. При дефиците гормона роста возможно его назначение по рекомендации эндокринолога. Офтальмологические и слуховые нарушения лечатся стандартными методами, а раннее вмешательство и реабилитация стимулируют развитие зрительных и слуховых функций. Вспомогательные устройства используются для слабослышащих и слабовидящих детей[2].

Сердечно-сосудистые аномалии корректируются под наблюдением кардиолога, эндокринные нарушения лечатся по назначению соответствующих специалистов, рецидивирующие инфекции, желудочно-кишечные проблемы и аномалии мочевыводящих путей лечатся по профилю. Проблемы с коммуникацией решаются с помощью альтернативных и расширяющих средств коммуникации, которые подбираются индивидуально с учётом когнитивных и сенсорных особенностей ребёнка[2].

Образовательная поддержка включает составление индивидуального плана обучения и доступ к программам раннего вмешательства, эрготерапии, логопедии и психологической помощи. Родители и опекуны обучаются методам ухода за ребёнком, коррекции поведения и взаимодействия с образовательными и медицинскими учреждениями. Медикаментозная поддержка при необходимости включает противосудорожные препараты, средства для лечения нарушений сна, поведенческих проблем и гипертонуса мышц, таких как баклофен, тизанидин или ботулотоксин[2].

Прогноз

Прогноз при синдроме Хельсмуртел — Ван дер Аа напрямую зависит от тяжести пороков развития, выраженности клинических симптомов, сопутствующих осложнений и своевременности диагностики[9].

Диспансерное наблюдение

Дети с синдромом Хельсмуртел — Ван дер Аа нуждаются в регулярном и длительном диспансерном наблюдении у педиатра или врача общей практики, которое должно быть комплексным и включать контроль за неврологическим, сердечно-сосудистым, эндокринным, офтальмологическим и слуховым состоянием. Наблюдение должно проводиться мультидисциплинарной командой специалистов с регулярной оценкой развития, моторики, речи и когнитивных функций, а при необходимости — с коррекцией назначений и индивидуальных программ терапии[2].

Профилактика

Специфических мер профилактики синдрома Хельсмуртел — Ван дер Аа не разработано. Возможны пренатальное тестирование, преимплантационная генетическая диагностика и пренатальная визуализация для выявления патогенных вариантов гена ADNP. Для семей, где выявлен синдром, рекомендуется генетическое консультирование, которое позволяет родителям понять природу заболевания, оценить возможные риски и обсудить варианты планирования беременности[10].

Ссылки

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Dussen L. V., Mansour S., Jackson M. ADNP syndrome (Helsmoortel-Van derAa syndrome (HVDAS)). — Rare Chromosome Disorder Support Group, 2022.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Harutyunyan L., Kooy R. F., D'Incal C. P., et al. ADNP-Related Helsmoortel-Van der Aa Syndrome (англ.) // GeneReviews. — 2025-08-21.
  3. ↑ 1 2 3 D’Incal C. P., Rossem K. E. V., Man K. D., et al. Chromatin remodeler Activity-Dependent Neuroprotective Protein (ADNP) contributes to syndromic autism (англ.) // Clinical Epigenetics. — 2023-03-21. — Vol. 15, iss. 1. — ISSN 1868-7083. — doi:10.1186/s13148-023-01450-8.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Alyea G., Bernier R., Kooy F., Bedrosian-Sermone S. ADNP Syndrome (англ.). National Organization for Rare Disorders. National Organization for Rare Disorders (19 августа 2024). Дата обращения: 30 марта 2026.
  5. ↑ 1 2 Helsmoortel C., Coe B. P., Vandeweyer G., et al. A SWI/SNF-related autism syndrome caused by de novo mutations in ADNP (англ.) // Nature Genetics. — 2014-02-16. — Vol. 46, iss. 4. — P. 380–384. — ISSN 1546-1718 1061-4036, 1546-1718. — doi:10.1038/ng.2899.
  6. ↑ Zamostiano R., Pinhasov A., Gelber E., et al. Cloning and Characterization of the Human Activity-dependent Neuroprotective Protein (англ.) // Journal of Biological Chemistry. — 2001-01. — Vol. 276, iss. 1. — P. 708–714. — ISSN 0021-9258. — doi:10.1074/jbc.M007416200.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 Кожанова Т. В., Жилина С. С., Мещерякова Т. И., и др. Клинический случай редкого синдрома Хельсмуртел-Ван дер Аа у пациентки с эпилепсией, задержкой развития, интеллектуальным дефицитом и расстройством аутистического спектра // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. — 2020. — № 1.
  8. ↑ Sragovich S., Merenlender‐Wagner A., Gozes I. ADNP Plays a Key Role in Autophagy: From Autism to Schizophrenia and Alzheimer's Disease // BioEssays. — 2017-09-21. — Т. 39, вып. 11. — ISSN 1521-1878 0265-9247, 1521-1878. — doi:10.1002/bies.201700054.
  9. ↑ 1 2 Гамисония А. М. Синдром Хельсмуртел – Ван дер Аа. ГЕНОКАРТА. ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия (29 сентября 2022). Дата обращения: 30 марта 2026.
  10. ↑ 1 2 3 D'incal C., Harutyunyan L., Kooy F., Van Dijck A. Helsmoortel-Van der Aa syndrome (англ.). OrphaNet. OrphaNet (ноябрь 2025). Дата обращения: 30 марта 2026.

Дополнительно по теме

Категории