Синдром Бушке — Оллендорф

Синдром Бушке — Оллендорф впервые был описан в 1928 году немецким дерматологом Авраамом Бушке и американским врачом Элен Оллендорф — Курт. Авторы наблюдали 41-летнюю пациентку с сочетанием соединительнотканного невуса, преимущественно с эластическим компонентом, и характерных изменений костной ткани по типу остеопойкилии. Кожные проявления были обозначены ими как «диссеминированная лентикулярная дерматофиброма», а костные изменения как «диссеминированная конденсирующая остеопатия»^[5][6].

Следует отметить, что остеопойкилия как самостоятельное состояние была описана ранее — в 1905 году немецким хирургом А. Штидой при рентгенологическом исследовании длинных трубчатых костей. В дальнейшем это состояние было подробно изучено немецким хирургом и рентгенологом Г. Э. Альберс — Шёнбергом^[5] .

Термин «синдром Бушке — Оллендорфа» был введён значительно позже — в 1979 году А. Шимпфом^[5].

Связь синдрома Бушке — Оллендорфа с мутациями в гене LEMD3 была выявлена в 2004 году при молекулярных исследованиях пациентов с кожными и костными проявлениями заболевания^[6].

Синдром Бушке — Оллендорф является редким наследственным заболеванием, причиной которого служат мутации в гене LEMD3, локализованном на хромосоме 12q14.3^[4]. Ген LEMD3 кодирует белок внутренней ядерной мембраны, известный также как MAN1, который выполняет ключевую функцию в регуляции сигнальных путей клеточного роста и дифференцировки, в частности через сигнальные каскады BMP (bone morphogenetic protein, костный морфогенетический белок) и TGF-β (transforming growth factor-beta, трансформирующий фактор роста бета)^[7][8][9].

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью, что означает, что для проявления синдрома достаточно одной изменённой копии гена LEMD3 в каждой клетке организма. При этом у некоторых пациентов наблюдаются как кожные, так и костные аномалии, а в отдельных семьях могут встречаться только кожные или только костные проявления. Вероятность наследования дефектного гена ребёнком человека с синдромом составляет около 50 %, однако не все носители проявляют клинические признаки, что связано с неполной пенетрантностью и индивидуальными особенностями регуляции внеклеточного матрикса^[8][10].

Мутации в гене LEMD3 приводят к снижению уровня функционального белка LEMD3 (MAN1) в клетках организма. В норме LEMD3 взаимодействует с белками сигнальных путей BMP и TGF-β, регулируя их активность и обеспечивая баланс между ростом и дифференцировкой клеток соединительной ткани и костной ткани. При дефиците LEMD3 происходит усиление передачи сигналов через эти пути, что стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток костной ткани, ведя к образованию участков повышенной плотности костей или избыточному росту костной ткани, что проявляется в виде остеопойкилии^[8][9].

Патогенетические исследования также показали, что мутации LEMD3 вызывают повышение экспрессии эластин-мРНК в дермальных фибробластах. Одновременно увеличивается синтез мРНК трансформирующего фактора роста бета, который стимулирует продукцию тропоэластина — предшественника эластина. Это ведёт к чрезмерному накоплению эластина в дерме, формированию соединительнотканных невусов и появлению характерных кожных проявлений синдрома. Патофизиологический механизм сочетает нарушения регуляции костного роста и дисбаланс соединительной ткани^[5][8].

Точный механизм, посредством которого дефицит белка LEMD3 приводит к формированию кожных невусов при синдроме Бушке — Оллендорф, пока полностью не выяснен. Предполагается, что избыточная активность сигнальных путей BMP и TGF-β нарушает баланс между синтезом и деградацией компонентов внеклеточного матрикса, что приводит к локальному накоплению эластина и другим структурным изменениям дермы^[8].

Гистологическая картина при синдроме Бушке — Оллендорфа соответствует изменениям, характерным для соединительнотканных невусов, и отражает нарушения структуры внеклеточного матрикса дермы. Основные морфологические изменения локализуются преимущественно в сетчатом слое дермы и представлены утолщением и дезорганизацией волокнистых структур. При гистологическом исследовании выявляется увеличение толщины и уплотнение коллагеновых волокон, однако более характерным признаком является выраженная пролиферация эластических волокон. Эти изменения могут варьировать по степени выраженности и соотносятся с морфологическим вариантом невуса. Наряду с этим в дерме определяется отложение муцина, преимущественно в её глубоких отделах, что свидетельствует о нарушении метаболизма межклеточного вещества^[5][1].

При стандартной окраске гематоксилином и эозином указанные изменения могут быть недостаточно специфичными, в связи с чем для верификации диагноза требуется применение дополнительных гистохимических методов. Наиболее информативными являются окраска фукселином по Вейгерту для визуализации эластических волокон, окраска по Ван — Гизону для оценки коллагенового компонента, а также окраска толуидиновым синим для выявления муцина. Диагностическое значение имеет сопоставление полученных данных с морфологией неизменённой кожи того же пациента, что позволяет более точно оценить характер и выраженность изменений соединительной ткани^[4].

Синдром Бушке — Оллендорф относится к редким наследственным заболеваниям. По имеющимся данным, его распространённость составляет приблизительно 1 случай на 20 000-30 000 живорождённых^[4], что соответствует около 0,005 % в общей популяции^[1].

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью, что обусловливает значительную клиническую гетерогенность^[4].

По данным клинических наблюдений, синдром встречается с одинаковой частотой у лиц мужского и женского пола, при этом не выявлено достоверных различий по расовой или географической принадлежности^[4][10].

Патологические изменения, как правило, присутствуют уже при рождении, однако клиническая манифестация может варьировать по времени^[10]. Согласно данным крупнейшей серии наблюдений, включающей 164 пациента, средний возраст начала заболевания составляет около 5,97 года, тогда как средний возраст постановки диагноза — 23,94 года, что свидетельствует о частой задержке верификации диагноза^[6].

Диагноз устанавливается на основании типичных клинических симптомов и требует обязательного лабораторного и инструментального подтверждения — морфологического, рентгенологического, генетического^[4].

Синдром Бушке—Оллендорф представляет собой наследственное заболевание соединительной ткани, характеризующееся сочетанием кожных и внекожных проявлений, среди которых ведущими являются поражение кожи и костной ткани. Клиническая картина отличается выраженной вариабельностью: у одних пациентов наблюдается полный спектр симптомов, включающий как кожные, так и внекожные изменения, тогда как у других могут выявляться лишь отдельные проявления заболевания^[5][1]. Первые признаки заболевания обычно появляются у детей в возрасте до 5 лет, а нередко — и на первом году жизни^[1].

Наиболее ранним и частым проявлением являются соединительнотканные невусы. Кожные элементы представлены множественными папулами, узелками или бляшками, слегка возвышающимися над поверхностью кожи, телесного, желтоватого или желтовато-коричневого цвета. Поверхность элементов, как правило, гладкая, а при пальпации они имеют плотную или плотно-эластическую консистенцию. Субъективные ощущения, такие как зуд или болезненность, отсутствуют. Высыпания преимущественно локализуются на боковых поверхностях туловища, в области плечевого пояса, верхней части спины, пояснице, ягодицах и бёдрах, а также на конечностях. Они могут располагаться симметрично, однако в детском возрасте возможно и одностороннее распределение. Характерно разнообразие конфигураций высыпаний: элементы могут иметь линейное, сетевидное или герпетиформное расположение и по мере прогрессирования заболевания увеличиваются в количестве и размерах, нередко сливаясь между собой с формированием более крупных бляшек неправильной формы^[5][4].

Морфологически соединительнотканные невусы представлены различными вариантами в зависимости от преобладающего компонента внеклеточного матрикса. Наиболее часто встречаются эластомы, состоящие преимущественно из эластических волокон, реже наблюдаются коллагеномы с преобладанием коллагенового компонента, а также фиброзные образования (фибромы)^[10]. В ряде случаев описаны дополнительные кожные изменения, включая анетодермию, очаговую склеродермию, ладонно-подошвенный кератоз и околосуставные фиброзные утолщения^[4]. Динамика кожного процесса может быть различной: в детском возрасте чаще отмечается прогрессирование с увеличением площади поражения, тогда как в более старшем возрасте часть мелких элементов может подвергаться спонтанному регрессу^[1].

К внекожным проявлениям заболевания в первую очередь относится поражение костной системы, наиболее часто представленное остеопойкилией. Данное состояние характеризуется наличием множественных мелких очагов остеосклероза («костных островков»), возникающих вследствие очагового уплотнения костной ткани^[6]. Эти изменения преимущественно локализуются в эпифизах и метафизах длинных трубчатых костей (преимущественно в костях конечностей и плечевого пояса), а также в костях кистей, стоп, таза, запястий и лопаток. Остеопойкилия возникает вследствие очагового отложения кальция. В большинстве случаев она протекает бессимптомно, не сопровождается болевым синдромом, деформациями или нарушением функции конечностей и часто является случайной находкой при обследовании. Рост и формирование скелета, как правило, не нарушены, длина костей сохраняется, а процессы окостенения соответствуют возрастной норме^[5][4].

Значительно реже встречается мелореостоз — более тяжёлое поражение костной ткани, обусловленное склерозом кортикального слоя. В отличие от остеопойкилии, мелореостоз может сопровождаться клиническими симптомами, включая хроническую боль, деформации конечностей, развитие контрактур и ограничение подвижности. Мелореостоз обычно поражает кости одной руки или ноги, но может затронуть и кости в других частях тела. В отдельных случаях возможно преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, приводящее к формированию деформаций, что может потребовать хирургического лечения^[6][8][1].

Помимо костных изменений, у пациентов могут выявляться и другие внекожные проявления, отражающие системный характер заболевания. К ним относятся нарушения со стороны органа зрения, например, амблиопия и косоглазие, патология слуха вплоть до глухоты, а также аномалии сердечно-сосудистой системы, включая аортальный стеноз. Описаны эндокринные нарушения, в частности сахарный диабет, задержка роста, а также неврологические расстройства, включая эпилепсию, умственную и психическую отсталость. В ряде случаев выявляются ортопедические изменения, включая сколиоз и стеноз позвоночного канала, доброкачественная лимфоидная гиперплазия, а также обструкция носослёзного канала. Кроме того, возможны сочетания с аномалиями развития зубов, лицевого скелета, рёбер и другими врождёнными пороками, а также с крипторхизмом, мышечными контрактруами и пептической язвой^[4][7][10].

Специфические лабораторные методы диагностики при синдроме Бушке — Оллендорфа отсутствуют. При затруднениях в постановке диагноза может применяться молекулярно-генетическое исследование, направленное на выявление мутаций в гене LEMD3^[4].

Гистологическое исследование кожи выполняется при необходимости верификации соединительнотканного невуса и дифференциальной диагностики с другими дерматозами^[5][1].

Ведущую роль в диагностике играет рентгенологическое исследование костной системы. Всем пациентам с множественными соединительнотканными невусами, подозрительными на синдром Бушке — Оллендорф, показано проведение рентгенографии для выявления остеопойкилии. В качестве скрининга целесообразно выполнение переднезадних рентгенограмм кистей, запястий, стоп, лодыжек, коленных суставов и таза^[1].

При рентгенологическом исследовании остеопойкилия проявляется в виде множественных мелких округлых или овальных очагов уплотнения костной ткани, преимущественно локализующихся в эпифизах и метафизах длинных трубчатых костей, а также в костях кистей, стоп, таза и лопаток. Эти изменения имеют чёткие контуры и, как правило, не сопровождаются клинической симптоматикой^[4]. При наличии мелореостоза выявляется характерная рентгенологическая картина в виде участков гиперостоза кортикального слоя с феноменом «капающего воска»^[6].

Дифференциальная диагностика синдрома Бушке — Оллендорфа проводится со следующими заболеваниями:

• папулёзный эласторексис;
• фиброэластолитические папулы на шее;
• очаговый дермальный эластоз с поздним началом;
• папулёзные постакне-рубцы;
• псевдоксантома эластическая;
• ювенильный гиалиновый фиброматоз;
• семейная кожная коллагенома^[11];
• множественные дермальные невусы коллагенового или эластинового типов^[4];
• очаговая склеродермия;
• гладкомышечная гамартома;
• кольцевидная гранулёма^[1].

Возможно развитие злокачественных новообразований (остеосаркома, хондросаркома, гигантоклеточная опухоль) в области остеопойкилии^[4][7].

Специфического лечения синдрома Бушке — Оллендорфа в настоящее время не разработано, что связано с его генетической природой и в большинстве случаев доброкачественным течением. Тактика ведения пациентов преимущественно консервативная и направлена на наблюдение и коррекцию отдельных клинических проявлений.

Кожные изменения, представленные соединительнотканными невусами чаще всего не требуют медикаментозного или хирургического вмешательства, поскольку не сопровождаются субъективными ощущениями и не приводят к функциональным нарушениям. В ряде случаев возможен спонтанный регресс отдельных элементов с возрастом^[1]. При выраженном косметическом дефекте или травматизации высыпаний может рассматриваться вопрос о хирургическом иссечении невусов^[7].

Поражение костной системы в виде остеопойкилии не требует лечения. Вместе с тем при развитии осложнений, например, при преждевременном сращении эпифизарных зон роста, возможно формирование деформаций конечностей, что в отдельных случаях требует ортопедического или хирургического вмешательства. При наличии мелореостоза, сопровождающегося болевым синдромом, контрактурами и ограничением подвижности, проводится симптоматическая терапия, а при выраженных нарушениях функции также может быть показано хирургическое лечение^[6].

При наличии внекожных проявлений проводится лечение сопутствующих заболеваний в соответствии с общепринятыми клиническими рекомендациями. Это может включать коррекцию эндокринных нарушений, в частности сахарного диабета, лечение сердечно-сосудистой патологии, включая аортальный стеноз, а также хирургическую коррекцию нарушений слуха, например установку слуховых имплантатов при соответствующих показаниях^[7].

При своевременной диагностике и правильном ведении пациентов с синдромом Бушке—Оллендорфа прогноз благоприятный. Однако возможно отсроченное появление других клинических признаков, входящих в состав синдрома, прогноз для выздоровления при этом неблагоприятный^[4].

Длительное диспансерное наблюдение у врача-дерматовенеролога, что обусловлено наследственным характером заболевания и возможной прогрессией клинических проявлений. С учётом возможных системных проявлений пациентам могут быть показаны консультации смежных специалистов: офтальмолога, оториноларинголога, кардиолога, эндокринолога, а также невролога при наличии неврологических симптомов. Рекомендуется проведение медико-генетического консультирования в связи с аутосомно-доминантным типом наследования заболевания^[4].

Специфических мер профилактики синдрома Бушке—Оллендорфа не разработано. Рекомендуется диспансерное наблюдение пациентов с целью своевременного выявления возможных осложнений и внекожных проявлений заболевания^[4].