Лора Дерн — одна из немногих актрис, которые по рождению принадлежат к американской элите. Её родители, Дайан Ладд и Брюс Дерн, — успешные актёры, вместе снявшиеся за год до рождения Лоры в фильме «Дикие ангелы» и в разные годы номинировавшиеся на премию «Оскар». Дед её отца, Джордж Дерн, в 1933—36 годы занимал пост министра обороны США, а до этого в течение 8 лет губернаторствовал в штате Юта. Дядя отца, поэт Арчибальд Маклиш, одно время возглавлял Библиотеку Конгресса. Среди родственников матери — драматург Теннесси Уильямс и поэт Сидней Ланье.
Лора снималась в кино с шести лет. В частности, её можно увидеть в эпизодической роли в фильме Скорсезе «Алиса здесь больше не живёт» (1975) с участием её матери. В начале 1980-х гг. изучала систему Станиславского в престижной киношколе Ли Страсберга. Известность снискала в середине 1980-х гг. исполнением ролей инженю; яркий пример — главная роль в фильме Дэвида Линча «Синий бархат» (1986).
В 1990 году Линч снял Лору Дерн в главной роли в роуд-муви «Дикие сердцем», где её партнёром выступил тогдашний бойфренд, Николас Кейдж. Несмотря на неоднозначную реакцию критики, фильм был удостоен «Золотой пальмовой ветви». В следующей ленте «Слабая Роза», как и в «Диких сердцем», Лора снялась вместе с матерью. Номинации на «Оскар» в категориях «Лучшая актриса главной роли» и «Лучшая актриса второстепенной роли», присуждённые Лоре Дерн и Дайан Лэдд, ознаменовали первый случай в истории, когда подобной чести удостаивались дочь и мать, сыгравшие в одной картине.
После полосы творческого кризиса, когда Дерн снималась в ролях почти эпизодических, актриса вновь оказалась в центре внимания с выходом фильма Линча «Внутренняя империя» (2006). По словам самого режиссёра, замысел картины родился у него после встречи с Дерн, которая поселилась рядом с ним, чтобы возобновить знакомство[источник не указан 4995 дней]. Критики отмечали исключительную пластичность актрисы и предсказывали ей номинацию на «Оскар». Режиссёр и сам агитировал за её выдвижение и с целью привлечения внимания киноакадемиков даже выгуливал корову на голливудском бульваре Сансет[4], однако киноакадемики «Внутреннюю империю» проигнорировали.
В 2005—2013 годах Лора была замужем за музыкантом Беном Харпером (род.1969). У бывших супругов есть двое детей — сын Эллери Уокер Харпер (род.21.08.2001) и дочь Джайя Харпер (род.24.11.2004).