Эпибатидин

Эпибатидин открыт американским химиком Джоном У. Дейли в 1974 году в ходе исследования кожных экстрактов ядовитых лягушек Эквадора. Учёный и его коллега Чарльз Майерс совершили несколько экспедиций в эту страну с целью сбора образцов кожи лягушек. Вещество удалось выделить из кожи представителей вида пятиполосый древолаз (лат. Epipedobates anthonyi). Так как в то время на протяжении нескольких десятилетий шёл пересмотр таксономии семейства древолазов (лат. Dendrobatidae), в ранних работах по эпибатидину в качестве его источника указывался не вид Epipedobates anthonyi, а вид Epipedobates tricolor.

Исследованиям мешало то, что пятиполосому древолазу в 1984 году Международным союзом охраны природы был присвоен статус охраняемого вида («вид, близкий к уязвимому положению»); Конвенция о международной торговле видами дикой фауны и флоры, находящимися под угрозой исчезновения (CITES), запрещает вывоз таких животных.

С развитием аналитической химии, методов спектрометрии и ЯМР, в 1990-х годах, началось активное изучение соединения. В лаборатории Дейли, используя методы хроматографии, из остатков многолетнего экстракта (хранившегося с 1970-х годов) удалось выделить менее 1 миллиграмма чистого вещества. Тем не менее это позволило провести анализ структуры и полностью установить в 1992 году уникальное природное строение эпибатидина. Оказалось, что он содержит в себе хлор. Наличие хлора в природном алкалоиде — редкость.

Год спустя, в 1993 году, группой Криса Брока был осуществлён и опубликован первый полный синтез эпибатидина. Это позволило получать вещество в количествах, достаточных для проведения исследований.

1. Лягушки из семейства древолазов (лат. Dendrobatidae): главным образом — вид пятиполосый древолаз (лат. Epipedobates anthonyi) из рода Epipedobates, населяющий влажные тропические леса Эквадора в Южной Америке (а также представители рода Ameerega из этого же семейства). Эпибатидин содержится в кожных железах лягушек и служит химической защитой от хищников. Выращенные в неволе, эти лягушки теряют токсичность. Следовательно, они не производят эпибатидин самостоятельно, а получают его из пищи, содержащей токсичные алкалоиды (видимо, из мелких жуков, клещей, муравьёв и др.).
2. Химический синтез. Из-за высокой токсичности и сложности добычи эпибатидина из лягушек (менее 1 мкг на особь, защита природных популяций лягушек со стороны CITES) эпибатидин для научных и медицинских исследований получают путём химического синтеза в лабораториях.

• Тебаниклин ABT-594^[8].

Первый и самый известный аналог эпибатидина, разработанный компанией Abbott Laboratories. ABT-594 сохранил высокую активность в отношении α4β2-рецепторов, но потерял сродство к мышечным подтипам, что сделало его значительно менее токсичным. На этапе второй фазы клинических испытаний тебаниклин вызвал отрицательное действие на желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему. В результате разработка препарата была приостановлена^[9].

• Эпибоксидин.

Учёные из Института органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН совместно с коллегами из США создали эпибоксидин, в котором один из атомов углерода в молекуле эпибатидина был заменён на атом кислорода, что привело к образованию оксабициклической структуры. Эпибоксидин показал ещё более высокую селективность к α4β2- и α7-подтипам рецепторов, чем ABT-594^[10].

• Флюбатин.

Фторированный аналог.

• Радиоактивно меченный эпибатидин ([³H]-Epibatidine) используется в авторадиографии для визуализации плотности никотиновых рецепторов в мозге^[11]. Способствует пониманию распределения никотиновых рецепторов в мозге, что необходимо для исследования механизмов работы нервной системы.
• Эпибатидин — перспективный диагностический маркер при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. Снижение связывания эпибатидина в мозге коррелирует с потерей холинергических нейронов^[12].
• Фармакофорное моделирование. Особенность структуры молекулы эпибатидина служит шаблоном для химического компьютерного моделирования активного центра рецептора^[12].