Синдром Морвана

Заболевание названо в честь французского врача XIX века Огюстена Мари Морвана. Термин «фибриллярная хорея» был впервые использован Морваном в 1890 году при описании пациентов с множественными нерегулярными сокращениями длинных мышц, судорогами, слабостью, зудом, гипергидрозом, бессонницей и делирием. Хотя синдром Морвана был впервые описан в конце XIX века, прогресс в этиологическом понимании этого синдрома начался только с конца 1990-х годов^[4].

В первой половине XX века считалось, что синдром Морвана возникает как следствие вирусной инфекции. Позднее были выдвинуты теории о связи с воздействием тяжёлых металлов. Были описаны случаи синдрома Морвана, возникшие после лечения методами традиционной медицины сиддха в Индии^[5].

В случае, описанном в 1974 году, результаты полисомнографической съёмки зафиксировали стойкое отсутствие всех ритмов сна продолжительностью до 4 месяцев. Электроэнцефалография (ЭЭГ) в одном случае доминировала над состояниями «бодрствования» и «полубодрствования», чередующимися или перемежающимися с короткими (<1 мин) атипичными фазами быстрого сна, характеризующимися потерей мышечной атонии. Состояние «полубодрствования» характеризовалось тета-активностью 4—6 Гц, перемежающейся с быстрой активностью и десинхронизированной тета-активностью более низкого напряжения, поведенчески связанной с соматическим и вегетативным поведением, подобным сну. Было сказано, что у субъекта была «agrypnia excitata», которая представляет собой тяжёлую продолжительную бессонницу, связанную со снижением бдительности, спутанностью сознания, галлюцинациями, двигательным возбуждением и сложным двигательным поведением, имитирующим сны, и вегетативной активацией. ЦНС и вегетативные симптомы были вызваны нарушенным кортиколимбическим контролем подкорковых структур, регулирующих сон-бодрствование и вегетативные функции^[1].

Синдром Морвана — это аутоиммунное неврологическое заболевание, относящееся к спектру состояний, связанных с антителами к белкам, входящим в состав комплекса потенциалзависимых калиевых каналов. Антитела к этому комплексу способствуют развитию синдрома Морвана, приобретённой нейромиотонии (синдрома Исаака), лимбического энцефалита и фациобрахиальных дистонических припадков^[2].

С конца 1990-х годов синдром Морвана был признан тесно связанным с аутоантителами к контактин-ассоциированному протеину 2 (CASPR2). В некоторых случаях антитела к богатому лейцином белку инактивированной глиомы 1 (LGI1) (рецепторные субъединицы, известные как эпитемпин и DCC) и к рецептору нетрина-1 были идентифицированы как дополнительные факторы, способствующие патогенезу синдрома Морвана и лимбического энцефалита. Нетрин-1 участвует в ангиогенезе, воспалении, ремоделировании тканей и развитии рака: антитела к рецептору нетрина-1 связаны с нейромиотонией у пациентов с миастенией и предшествующими тимомами. Наконец, у некоторых пациентов обнаруживаются антитела к третьему идентифицированному антигенному компоненту комплекса потенциалзависимых калиевых каналов, контактину-2^[3][6].

Синдром Морвана давно признан паранеопластическим синдромом, чаще всего связанным с фоновой тимомой; описаны случаи синдрома Морвана, сопутствующие миастении гравис, связанной с фоновой тимомой^[7]. Также могут встречаться рак лёгких, сигмовидной кишки и яичек, а также гематологические злокачественные новообразования, такие как лимфома. Однако следует отметить, что синдром Морвана может развиваться и без основного онкологического заболевания; в таких случаях ответ на иммунотерапию может быть лучше, чем при паранеопластических случаях^[8].

В одном из исследований было показано наличие мРНК, кодирующей белок CASPR2, в предстательной железе, что подтверждает возможность наличия этих антигенов в мужской репродуктивной системе, помимо мозговой ткани. Это открытие согласуется с развитием синдрома Морвана у нескольких пациентов после дренирования мошонки, о чём сообщают Ирани и соавторы^[7]. В отдельных случаях упоминается, что мРНК-вакцинация против COVID-19 может быть причиной лимбического энцефалита LGI1^[9].

Антитела к потенциалзависимым калиевым каналам, которые обнаруживаются примерно у 40 % пациентов с приобретённой нейромитонией, вовлечены в патофизиологию болезни Морвана. Повышенные концентрации антител к потенциалзависимым калиевым каналам в сыворотке были зарегистрированы у трёх пациентов с синдромом Морвана. Тот факт, что связывание сыворотки крови пациента с синдромом Морвана с гиппокампом имеет паттерн, аналогичный паттерну связывания антител к известным потенциалзависимым калиевым каналам, позволяет предположить, что эти антитела также могут вызывать дисфункцию ЦНС. Также были описаны дополнительные антитела к каналам и рецепторам нервно-мышечных соединений. Существуют экспериментальные доказательства того, что эти антитела к потенциалзависимым калиевым каналам вызывают нервную гипервозбудимость путём подавления потенциалзависимых исходящих токов K⁺, тогда как другие, ещё не идентифицированные гуморальные факторы вовлечены в нейромиотонию, отрицательную по антителам к потенциалзависимым калиевым каналам. Считается, что антитела к калиевым каналам типа Шейкера (семейство Kv1) — это тип калиевых каналов, наиболее тесно связанный с приобретённой нейромиотонией и синдромом Морвана^[6].

Пока неясно, играют ли антитела к потенциалзависимым калиевым каналам патогенную роль при энцефалопатии, как и в периферической нервной системе. Предполагается, что антитела к потенциалзависимым калиевым каналам могут проникать через гематоэнцефалический барьер и действовать центрально, связываясь преимущественно с таламическими и стриатными нейронами, вызывая энцефалопатические и вегетативные проявления^[1].

Истинная эпидемиология синдрома Морвана неизвестна; систематических исследований серий пациентов мало, и, как следствие, это состояние, вероятно, значительно недооценено и, следовательно, недостаточно изучено. В одной серии случаев, опубликованной в 2012 году, была представлена информация о 29 пациентах; в серии случаев 2021 года были представлены данные ещё о 14 случаях^[1].

Согласно данным Orphanet, синдром Морвана — редкое (менее 1 случая на миллион) и опасное для жизни приобретённое неврологическое заболевание, характеризующееся нейромиотонией, вегетативной дисфункцией и энцефалопатией, а также тяжёлой бессонницей^[2].

Синдромом Морвана преимущественно болеют мужчины. В мышиных моделях внутриутробного воздействия эндогенных материнских поликлональных антител к CASPR2 наблюдалось аномальное развитие коры головного мозга только у потомства мужского пола. Был описан случай женщины с множественными положительными антителами, включая LGI1^[1].

Как уже упоминалось, синдром Морвана часто является паранеопластическим заболеванием. Паранеопластические заболевания часто остаются недооценёнными, несмотря на то, что паранеопластическое заболевание развивается у 1 из 300 пациентов с онкологическими заболеваниями; частота паранеопластических заболеваний оценивается от 1,6 до 8,9 случаев на миллион человеко-лет^[1].

При синдроме Морвана в 75 % случаев выявляются антитела к CASPR2, в 60 % — к LGI1, и в меньшем проценте случаев выявляются антитела к нетрину-1 или ацетилхолиновым рецепторам; тимома присутствует в 50-90 % случаев^[1].

Обследование представляет собой двухэтапный подход. Первый этап — подтверждение диагноза путём обнаружения аутоантител в сыворотке крови или спинномозговой жидкости. Второй этап — поиск сопутствующего рака с помощью методов визуализации, таких как компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости, таза или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)^[1].

Диагностика должна включать поиск возможных сопутствующих аутоиммунных заболеваний, таких как миастения гравис (то есть повышенный уровень антител к ацетилхолиновым рецепторам и аномальное снижение после повторной стимуляции нерва на электромиографии (ЭМГ) или аутоиммунная цитопения. При положительном результате теста на антитела к CAPSR2 или LGI1 необходимо провести обследование на предмет скрытой злокачественности; особенно важно исключить злокачественную тимому у пациентов с антителами к CASPR2^[6].

Для оценки дисавтономии «у постели больного» следует провести тесты на ортостаз, оценку изменений частоты сердечных сокращений при глубоком дыхании и пробу Вальсальвы^[1].

В одном из немногих зарегистрированных случаев у пациента наблюдались мышечная слабость и утомляемость, мышечные подёргивания, чрезмерное потоотделение и слюнотечение, боли в мелких суставах, зуд и потеря веса. У субъекта также развились эпизоды спутанности сознания с пространственной и временной дезориентацией, зрительные и слуховые галлюцинации, сложное поведение во время сна и прогрессирующая ночная бессонница, связанная с дневной сонливостью. Также наблюдались сильный запор, недержание мочи и чрезмерное слезотечение. Когда субъекта оставляли в покое, он медленно впадал в ступорозное состояние со сноподобными эпизодами, характеризующимися сложными и квазицеленаправленными жестами и движениями (разыгранные сны). Были очевидны выраженный гипергидроз и чрезмерное слюнотечение. Неврологическое обследование выявило диффузные мышечные подёргивания и спонтанный и рефлекторный миоклонус, небольшую атрофию мышц конечностей, отсутствие сухожильных рефлексов на нижних конечностях и диффузную эритему, особенно на туловище, с расчёсывающими поражениями кожи. Компульсивное поведение, стереотипии и редупликативные парамнезии могут быть частью спектра ЦНС^[6].

Во всех описанных случаях потребность во сне была значительно снижена, а в некоторых случаях и вовсе отсутствовала. В одном случае продолжительность сна сократилась примерно до 2-4 часов в сутки. Клинические признаки бессонницы включают дневную сонливость, связанную с потерей способности засыпать, в сочетании с онейроидным статусом со спутанностью сознания, и возникновение атипичного быстрого сна из состояния бодрствования. Полисомнографическая картина этого заболевания характеризуется невозможностью генерации физиологического сна (ключевыми признаками являются подавление признаков второй стадии медленного сна: веретён и К-комплексов) и возникновением быстрого сна без атонии. Участие таламуса и связанных с ним лимбических структур в патологии указывает на важную роль лимбического таламуса в патофизиологии сна^[1].

Нейромиотония обозначает мышечные подёргивания и спазмы в покое, которые усиливаются при физической нагрузке. Она вызвана устойчивой или повторяющейся спонтанной мышечной активностью периферического нервного происхождения. Миокимия, или спонтанные пульсирующие и судорожные движения мышц, является видимым компонентом нейромиотонии. ЭМГ выявляет спонтанные, повторяющиеся разряды двигательных единиц или отдельных волокон, срабатывающих нерегулярными ритмичными залпами с высокой внутризалповой частотой. Некоторые из мышц, демонстрирующих подёргивания: двусторонняя икроножная мышца, четырёхглавая мышца бедра, двуглавая мышца плеча и правая жевательная мышца. Электрофизиологические исследования in vivo указывают, по крайней мере, на некоторую дисфункцию мембраны мышечных клеток. В исследованных мышцах не было отмечено аномальной инсерционной активности или потенциалов фибрилляции. Исследования нервной проводимости были в норме^[1].

Может возникнуть затруднение дыхания, вызванное нейромиотонической активностью мышц гортани. Спазм гортани, возможно, вызванный нейромиотонией, был описан ранее, и это подчёркивает, что у пациентов с необъяснимым ларингоспазмом нейромиотония должна быть добавлена в список дифференциальных диагнозов^[1].

Исследования показали незначительное снижение метаболизма при ПЭТ и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) в левой нижней лобной и левой височной долях, и/или гиперметаболизм базальных ганглиев. Дополнительные лабораторные исследования, включая МРТ и биопсию головного мозга, подтвердили поражение височной доли. Краниальная МРТ показывает повышенный сигнал в гиппокампе^[1].

В спинномозговой жидкости нормальные уровни белка, глюкозы, лейкоцитов и иммуноглобулина G (IgG), но присутствуют слабые олигоклональные полосы, которые отсутствуют в сыворотке крови. Также наблюдались выраженные изменения циркадных уровней нейрогормонов в сыворотке и повышение уровня периферических нейротрансмиттеров. Отсутствие морфологических изменений при патологии головного мозга, предположение о диффузии IgG в таламус и полосатое тело, более выраженной, чем в кору (что согласуется с влиянием на таламолимбическую систему), олигоклональные полосы в цереброспинальной жидкости и улучшение после плазмафереза — все это убедительно подтверждает гуморальную природу заболевания. Повышенные концентрации IgG в цереброспинальной жидкости и олигоклональные полосы были зарегистрированы у пациентов с психозом. Антитела к ацетилхолиновым рецепторам (анти-AChR) также были обнаружены у пациентов с тимомой, но без клинических проявлений миастении гравис. Также были сообщения о непаранеопластическом лимбическом энцефалите, связанном с повышенным уровнем потенциалзависимым калиевым каналам в сыворотке, что позволяет предположить, что эти антитела могут вызывать спектр неврологических заболеваний, проявляющихся симптомами, возникающими на периферическом, центральном или обоих уровнях. Однако в двух случаях олигоклональные полосы отсутствовали в спинномозговой жидкости и сыворотке, а профили иммуноглобулинов в спинномозговой жидкости были ничем не примечательны^[1].

В одном случае у пациента были диагностированы как синдром Морвана, так и гиалинизирующие гранулёмы лёгких. Гиалинизирующие гранулёмы лёгких — это редкое фиброзирующее поражение лёгких, характеризующееся центральными завитковыми отложениями пластинчатого коллагена. Связь этих двух заболеваний до сих пор неясна. У пациентов с синдромом Морвана также были обнаружены тимома, аденома предстательной железы и карцинома in situ сигмовидной кишки^[1].

Обнаружение антител к потенциалзависимым калиевым каналам в сыворотке крови является диагностическим признаком синдрома Морвана. Хотя эти антитела направлены против CASPR2 и LGI1 (чаще против обоих), антитела к CASPR2 особенно связаны со злокачественной тимомой. Современные практические рекомендации предполагают проведение анализа сывороточных антител только к CASPR2 и LGI1 вместо более широкого анализа на антитела к потенциалзависимым калиевым каналам, поскольку низкие уровни аномалий потенциалзависимых калиевых каналов обычно обнаруживаются у здоровых лиц. При синдроме Морвана антитела к CASPR2 обнаруживаются в сыворотке крови, а не в спинномозговой жидкости; титры антител при синдроме Морвана, как правило, ниже, чем у пациентов с аутоиммунным лимбическим энцефалитом^[6].

Следовательно, многомерная клиническая картина, возможная при синдроме Морвана, требует способности распознавать синдром с высоким индексом клинической настороженности^[6].

Исследования, которые обычно проводятся в случаях гипервозбудимости нервной системы, такие как анализ спинномозговой жидкости, магнитно-резонансная томография головного мозга, электроэнцефалография и позитронно-эмиссионное сканирование, могут быть малоинформативными в диагностике; Эти исследования наиболее полезны для исключения других диагностических возможностей. Некоторые исследования полезны для выявления сопутствующих злокачественных новообразований. ЭМГ может подтвердить миокимию. Однако при синдроме Морвана на ЭМГ обычно выявляются фасцикуляции, мультиплетные импульсы и послеразрядные импульсы; миокимия и нейромиотония редко наблюдаются при электродиагностических исследованиях^[1].

Полноценное проведение полисомнографии (ПСГ) часто затрудняется невозможностью пациента заснуть, а в некоторых случаях даже нежеланием сотрудничать из-за поведенческих нарушений и энцефалопатии. Результаты ПСГ у пациентов с синдроме Морвана выявили снижение или отсутствие сонных веретён и K-комплексов (типичные признаки второй стадии медленного сна), REM-сон без атонии и отсутствие или значительное снижение медленноволнового сна. У многих пациентов сон настолько дисфункционален, что соответствует критериям возбуждённой агрипнии^[1].

Патентная ЭЭГ часто нормальная или неинформативная. Однако серия случаев 2022 года, изучающая частоту приступов после предполагаемого достижения полного прекращения приступов при аутоиммунном энцефалите, вызванном антителами к CASPR2 или LGI1, поставила под сомнение консенсус относительно благоприятного исхода припадков в этой группе пациентов. Исследователи предположили, что частота персистирующих приступов может достигать 20 %. У этой группы пациентов рекомендуется длительная видео-ЭЭГ-телеметрия, которая также может быть полезна при более простых проявлениях синдрома Морвана^[1].

ПЭТ с ФДГ может быть информативной в случаях аутоиммунного энцефалита LGI1. В случаях, когда энцефалит связан с антителами к CASPR2, результаты ПЭТ с ФДГ ещё не изучены окончательно. В предварительном исследовании сообщалось, что при визуальном осмотре энцефалита, вызванного CASPR2, были обнаружены гиперметаболизм в медиальной височной области и диффузный кортикальный гипометаболизм, даже без использования стандартизированных методов (например, визуальных и воксельных). Однако стандартизированный анализ ПЭТ-изображений, сравнимый с базами данных нормальных исследований, для уточнения областей с патологическим метаболизмом пока недоступен. ПЭТ с ФДГ может быть положительным даже при отрицательных результатах структурной визуализации мозга и ЭЭГ^[1].

Биопсия мышц может быть полезна для исключения миопатии или митохондриальных заболеваний у пациентов с выраженными периферическими симптомами^[1].

Отмечено, что симптомы синдрома Морвана поразительно схожи с симптомами лимбического энцефалита. К ним относятся симптомы со стороны ЦНС, включающие бессонницу, галлюцинации и дезориентацию, а также деменцию и психоз. Оба состояния могут быть паранеопластическими и ассоциироваться с тимомой. Недавно у пациентов с лимбическим энцефалитом были обнаружены антитела к потенциалзависимым калиевым каналам, что подтверждает гипотезу о возможной тесной связи между лимбическим энцефалитом и синдромом Морвана. Различия в симптомах позволяют определить, какое из этих двух заболеваний имеется у пациента. Амнезия, судороги и структурные аномалии медиальной височной доли характерны для ЛЭ, тогда как миокимия, гипергидроз и бессонница свидетельствуют в пользу синдрома Морвана^[1].

В большинстве описанных случаев варианты лечения были очень схожи. Плазмаферез, как отдельный метод, так и в сочетании со стероидами, иногда также с тимэктомией и азатиоприном, был наиболее часто используемым терапевтическим подходом при лечении синдрома Морвана. Однако это не всегда работает, поскольку сообщалось о неэффективности стероидов и последующем добавлении плазмафереза. Внутривенное введение иммуноглобулина было эффективным в одном случае^[1].

В одном случае выраженный ответ на высокую дозу перорального преднизолона в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном с практически полным исчезновением симптомов в течение короткого периода времени должен побудить рассмотреть возможность назначения кортикостероидов^[1].

В другом случае пациент получал галоперидол (6 мг/сут) с некоторым улучшением психомоторного возбуждения и галлюцинаций, но даже высокие дозы карбамазепина, назначенные пациенту, не улучшили спонтанную мышечную активность. Был начат плазмаферез, и после третьего сеанса зуд, потливость, психические нарушения и сложное ночное поведение улучшились, а после шестого сеанса эти симптомы полностью исчезли, с уменьшением бессонницы и мышечных подёргиваний. Однако через месяц после шестого сеанса плазмафереза наблюдалось прогрессирующее ухудшение бессонницы и дневной сонливости, которые быстро исчезли после двух последующих сеансов плазмаферез^[1].

В одном случае лечение высокими дозами стероидов привело к временному улучшению, но для контроля заболевания и достижения резкого клинического улучшения потребовалась агрессивная иммуносупрессивная терапия циклофосфамидом^[1].

В другом случае пациент получал лечение преднизолоном (1 мг/кг массы тела) с карбамазепином, пропранололом и амитриптилином. Через две недели наблюдалось улучшение: уменьшилась скованность и спонтанная мышечная активность, улучшился сон. Ещё через 7-10 дней нарушения сна полностью исчезли. В другом случае симптоматическое улучшение после плазмафереза, тимэктомии и хронической иммуносупрессии подтверждает аутоиммунную или паранеопластическую природу заболевания^[1].

Хотя тимэктомия считается ключевым элементом предлагаемого лечения, описан случай синдрома Морвана, развившегося после тимэктомии^[1].

В связи с ограниченным числом описанных случаев полный спектр симптомов со стороны центральной нервной системы (ЦНС) до конца не изучен. Течение синдрома Морвана весьма вариабельно. В двух случаях сообщалось о спонтанной ремиссии. В других случаях потребовалось сочетание плазмафереза и длительной иммуносупрессии, хотя в одном из этих случаев пациент умер вскоре после плазмафереза. Другие случаи летального исхода без ремиссии были описаны, в том числе, самим Морваном^[1].