Причины шизофрении

Точная патофизиология шизофрении остаётся недостаточно изученной. Наиболее распространёнными теориями, на которые опираются, являются дофаминовая гипотеза и глутаматная гипотеза^[1][2][3]. Другие теории предполагают специфическую дисфункцию интернейронов, нарушения в работе иммунной системы, проблемы с миелинизацией и окислительный стресс^{[4][5][6][7][8][9]}.

Первые идеи о дофаминовой гипотезе шизофрении были получены в ходе посмертных исследований. Учёные обнаружили, что в полосатом теле содержится больше рецепторов D2/D3, а уровень метаболитов дофамина в спинномозговой жидкости повышен. Позже выяснилось, что большинство нейролептиков взаимодействуют с рецепторами D2. Дальнейшие исследования показали, что синтез дофамина в стриатуме связан с положительными симптомами шизофрении. Также было отмечено усиление передачи дофамина в подкорковых областях и снижение передачи в кортикальных^[1][2][3][4].

В ходе исследований с использованием методов молекулярной визуализации было выявлено увеличение пресинаптических показателей дофаминовой активности. Однако не было обнаружено различий в доступности переносчиков дофамина или дофаминовых рецепторов D2/D3. В исследованиях, где применялся радиоактивно меченый L-ДОФА, индикатор синтеза дофамина, а также в тестах на высвобождение амфетамина, были обнаружены значительные различия между пациентами с шизофренией и контрольной группой. Эти результаты были интерпретированы как повышенный синтез дофамина и его высвобождение, соответственно. Данные исследования были сосредоточены на полосатом теле, и, как было отмечено, их качество было ограничено используемыми методами^[10]. Была обнаружена значительная несогласованность в связывании с рецепторами D2/D3. Хотя и было зафиксировано небольшое снижение доступности таламуса, оно оказалось незначительным^[11]. В сочетании с информацией о пресинаптической функции дофамина, большинство исследований указывают на нарушение регуляции дофамина при шизофрении^[12].

Некоторые исследования предполагают, что проблема кроется в слуховых таламокортикальных проекциях, что, в свою очередь, приводит к галлюцинациям, в то время как нарушение регуляции кортико-стрио-таламо-кортикальной системы и системы вознаграждения в виде аберрантной значимости может привести к возникновению бредовых идей^[13]. Было выдвинуто предположение, что снижение тормозных сигналов дофамина в таламусе приводит к снижению чувствительности и чрезмерной активности возбуждающих сигналов, поступающих в кору головного мозга^[14].

Одна из гипотез, объясняющая появление бредовых идей при шизофрении, предполагает, что дофамин играет ключевую роль в этом процессе. Согласно этой гипотезе, нестабильность в представлении ожиданий в префронтальных нейронах возникает в психотических состояниях из-за недостаточной стимуляции рецепторов D1 и NMDA. Предполагается, что этот недостаток стимуляции, в сочетании с гиперактивностью ожиданий, которая усиливается под воздействием характерных стимулов, приводит к искажённому формированию убеждений^[15].

Помимо дофаминовой гипотезы, также много внимания было уделено нейромедиатору глутамату и снижению активности глутаматного рецептора NMDA в патофизиологии шизофрении. Это связано с тем, что после смерти людей, страдавших шизофренией, в их головном мозге было обнаружено значительно меньше глутаматных рецепторов^[16], и было выдвинуто предположение, что препараты, блокирующие глутамат могут имитировать симптомы и когнитивные проблемы, связанные с этим заболеванием^[17].

Тот факт, что снижение активности глутамата связано с неудовлетворительными результатами тестов, которые требуют участия лобных долей и гиппокампа, а также что глутамат может влиять на дофаминовую систему, которая, в свою очередь, связана с шизофренией, свидетельствует о важной роли глутаматных путей в развитии этого заболевания. Эта роль может быть как косвенной, так и прямой^[18].

Также было установлено, что в головном мозге умерших людей, страдающих шизофренией, наблюдается снижение экспрессии мРНК и белка нескольких субъединиц NMDA-рецептора^[19]. В частности, в посмертных исследованиях пациентов с шизофренией было обнаружено снижение уровня экспрессии мРНК и самого белка субъединицы рецептора NR1 (субъединица NMDA-рецептора) в префронтальной коре головного мозга. Другие субъединицы были изучены в меньшем количестве исследований, и результаты оказались неоднозначными, за исключением снижения уровня префронтального NRC2^[20].

Исследование, посвящённое геномным связям, подтвердило, что при шизофрении наблюдаются аномалии в работе глутамата. В ходе исследования были выявлены несколько мутаций в генах, связанных с глутаматергической нейротрансмиссией, таких как GRIN2A, GRIA1, SRR и GRM3^[21].

Другая гипотеза, тесно связанная с гипотезой глутамата, предполагает нарушение работы тормозных ГАМК-ергических интернейронов в головном мозге^[4][5][6]. Они локализованы, и один из их видов — быстроразвивающийся парвальбумин-позитивный интернейрон — играет ключевую роль в патофизиологии шизофрении^[4][5].

Более ранние исследования обнаружили снижение уровня мРНК и белка GAD67 в мозге пациентов с шизофренией после их смерти, по сравнению с контрольной группой^[22]. Эти сокращения были выявлены исключительно в подгруппе кортикальных интернейронов. Более того, мРНК GAD67 не было обнаружено в подгруппе интернейронов, также экспрессирующих парвальбумин. Кроме того, уровни белка парвальбумина и мРНК оказались сниженными в различных областях головного мозга. Однако в ходе этих исследований было установлено, что фактическое количество парвальбуминовых интернейронов не претерпело изменений, за исключением одного исследования, которое продемонстрировало уменьшение числа парвальбуминовых интернейронов в гиппокампе^[23]. При шизофрении плотность возбуждающих синапсов у интернейронов парвальбумина избирательно снижается. Это говорит о том, что регуляция парвальбумина и GAD67 зависит от активности. Всё вместе это позволяет предположить, что при этом заболевании интернейроны парвальбумина страдают особым образом^[24].

В ходе нескольких исследований была предпринята попытка оценить уровень ГАМК в организме пациентов с шизофренией, но полученные результаты не были достаточно убедительными. Однако другие исследования обнаружили, что основным фактором риска развития шизофрении является транслокационная мутация, которая приводит к потере функции в гене DISC1. Этот ген отвечает за кодирование каркасного белка, способствующего росту нейритов и развитию коры головного мозга, действуя на нескольких ключевых этапах развития нервной системы^[25].

Исследования ЭЭГ также косвенно указывают на дисфункцию межнейронов при шизофрении^[26]. Эти исследования выявили нарушения в колебательной активности при шизофрении, особенно в диапазоне гамма-частот (30-80 Гц). Активность в этом диапазоне, по-видимому, связана с сохранением функционирования парвальбумин-положительных интернейронов, которые не были повреждены^[27]. Результаты вскрытия, наряду с аномалиями ЭЭГ, указывают на важную роль дисфункциональных интернейронов парвальбумина в развитии шизофрении. Мета-анализ вариаций числа копий (CNV), то есть структурных аномалий в виде генетических делеций или дупликаций при шизофрении, опубликованный в 2015 году, стал первым генетическим доказательством широкого участия ГАМК-ергической нейротрансмиссии в этом заболевании^[28].

Другая гипотеза гласит, что нарушения миелинизации являются основной патофизиологией шизофрении^[29][30][31]. Эта теория возникла на основе исследований структурной визуализации, которые показали, что у людей с шизофренией, помимо областей серого вещества, наблюдается уменьшение объёма белого вещества. Кроме того, исследования экспрессии генов выявили аномалии миелинизации и олигодендроцитов в мозге после смерти^[32].

Было высказано предположение, что нарушения миелинизации могут быть связаны с проблемами в процессе созревания клеток-предшественников олигодендроцитов. Это предположение основано на том, что эти клетки не были повреждены в головном мозге людей, страдающих шизофренией^[33].

Шизофрения, как полагают некоторые специалисты, развивается на фоне воспаления и нарушений в работе иммунной системы^[9]. Существует множество факторов, способствующих возникновению воспаления, многие из которых связаны со стрессом. Согласно имеющимся данным, ранний стресс может играть роль в развитии шизофрении, поскольку он вызывает изменения в работе иммунной системы^[34]. Травма может привести к сбою в контроле иммунных реакций, что в свою очередь вызывает длительное воспалительное нарушение регуляции во всей нервной системе^[34]. Хроническая травма может стать причиной постоянной активации иммунной системы^[35]. Длительное системное воспаление может привести к повреждению периферийных тканей, что в свою очередь может нарушить гематоэнцефалический барьер. В результате микроглия, защитный механизм головного мозга, может активизироваться и спровоцировать нейровоспаление^[34]. Воспаление может вызвать окислительный стресс при шизофрении, который, в свою очередь, может привести к повреждению клеток головного мозга^[9].

Иммунная гипотеза получила подтверждение благодаря исследованиям, которые обнаружили высокие уровни иммунных маркёров в крови пациентов с шизофренией. Эти маркёры также связаны с более тяжёлыми психотическими симптомами. Кроме того, мета-анализ общегеномных ассоциативных исследований выявил, что 129 из 136 однонуклеотидных полиморфизмов, которые оказались связаны с шизофренией, были расположены в области главного комплекса гистосовместимости генома^{[36][37][38][39]}.

Систематический обзор, посвящённый изучению нейровоспалительных маркёров в мозге пациентов с шизофренией после их смерти, продемонстрировал заметные различия. В некоторых исследованиях были выявлены изменения в различных маркёрах, в то время как в других не удалось обнаружить никаких изменений^[40].

Ещё одна теория, которая нашла своё подтверждение, утверждает, что в развитии болезни большую роль играет окислительный стресс^[8][41][42]. Нарушение окислительно-восстановительной регуляции на ранних стадиях развития может иметь серьёзные последствия для формирования различных типов клеток, которые, как было доказано, изменяются при этом заболевании. Генетические исследования шизофрении также указывают на наличие окислительного стресса^[43].

Было установлено, что окислительный стресс оказывает влияние на созревание олигодендроцитов — особого типа миелинизирующих клеток в головном мозге. Эти изменения могут быть причиной аномалий белого вещества, наблюдаемых в головном мозге^[44].

Кроме того, окислительный стресс может оказывать влияние на развитие гамма-аминомасляных интернейронов, которые, как было установлено, также нарушаются при шизофрении^[45].

И. Маркканен (англ. Markkanen E.) и его коллеги проанализировали данные о том, что у людей с шизофренией в различных тканях усиливается окислительный стресс и повреждение ДНК. Это может быть частично связано с тем, что такие повреждения не восстанавливаются должным образом. Несколько исследований подтвердили связь полиморфизмов в генах, отвечающих за репарацию ДНК, с развитием шизофрении. В частности, было установлено, что основной белок репарации XRCC1 участвует в эксцизионной репарации^[46].

Самым убедительным результатом посмертного исследования мозговой ткани стало отсутствие признаков нейродегенеративных изменений или глиоза. Однако были выявлены некоторые аномалии в организации и ориентации нейронов, так называемая дисплазия, которые наблюдались в энторинальной коре, гиппокампе и подкорковом белом веществе. Однако эти результаты не были полностью согласованы между собой. Более последовательным изменением стало уменьшение объёма клеток Пуркинье и пирамидальных клеток в гиппокампе. Это согласуется с наблюдениями о снижении количества пресинаптических окончаний в гиппокампе и уменьшении числа дендритных отростков в префронтальной коре^[47][48].

Существует мнение, что у некоторых людей развитие шизофрении может быть связано с нарушениями в работе желудочно-кишечного тракта. Например, чувствительность к глютену, не связанная с целиакией, или изменения в составе кишечной микрофлоры. У людей с шизофренией иммунный ответ на глютен отличается от того, который наблюдается у людей с целиакией. Они имеют повышенный уровень специфических биомаркёров чувствительности к глютену в сыворотке крови, таких как антитела к глиадину IgG или IgA^[49][50].

Существует взаимосвязь между состоянием микрофлоры кишечника и развитием лекарственной непереносимости. Наиболее распространённой причиной непереносимости является мутация в генах, отвечающих за эффективность лекарств. К таким генам относятся гены печёночных ферментов. Бактерии, обитающие в толстой кишке, содержат в сто раз больше генов, чем геном человека. Лишь небольшая часть лекарств достигает толстой кишки, где уже подвергается воздействию микроскопических кишечных бактерий и всасывается в систему портального кровообращения. Затем эта небольшая фракция подвергается метаболическому воздействию многочисленных бактериальных сообществ. Активация лекарственного средства зависит от состава и ферментов бактерий, а также от специфики самого лекарства. Поэтому на эффективность и переносимость препарата могут влиять множество индивидуальных факторов. Предполагается, что введение нейролептиков парентерально, минуя кишечник, может быть более эффективным в лечении лекарственной непереносимости. Было установлено — типы шизофрении могут изменяться под воздействием множества факторов, включая старение, диету, употребление психоактивных веществ и медикаментов, особенно антибиотиков, слабительных и нейролептиков^[51].

Специалистами было высказано предположение, что проблемы со сном могут быть ключевым компонентом патофизиологии шизофрении^[52].

Помимо теорий о функциональном механизме, который лежит в основе этого заболевания, были выявлены структурные изменения с использованием различных методов визуализации. Исследования обычно показывают небольшие средние различия в объёме определённых областей мозга между людьми с диагнозом шизофрении и теми, у кого его нет^[53].

Исследования, основанные на структурной визуализации, помогли обнаружить различия в размерах и структуре определённых областей мозга у людей, страдающих шизофренией. В ходе комбинированного нейровизуализационного исследования, в котором приняли участие более 2000 человек с шизофренией и 2500 здоровых людей, были изучены подкорковые изменения. Было выявлено увеличение объёма в боковых желудочках (+18 %), хвостатом ядре, а также значительное уменьшение в гиппокампе (-4 %), таламусе, миндалевидном теле и прилежащем ядре. Эти данные подтверждают, что в головном мозге людей, страдающих шизофренией, действительно происходят серьёзные изменения^[54].

В 2006 году был проведён мета-анализ результатов МРТ-исследований, который показал, что у пациентов с первым психотическим эпизодом объём мозга и гиппокампа уменьшается, а объём желудочков увеличивается, по сравнению со здоровыми контрольными группами. Открытым остаётся вопрос: является ли шизофрения нейродегенеративным процессом, который начинается примерно в момент появления симптомов, или же её лучше рассматривать как процесс развития нервной системы, приводящий к аномальному объёму мозга в раннем возрасте^[55]. Во время первого приступа психоза у людей приём нейролептиков приводил к значительному уменьшению объёма серого вещества. В то же время атипичные нейролептики не оказывали подобного эффекта^[56][57].

Ещё до того, как у человека проявляются первые симптомы шизофрении, в его префронтальной коре, височной коре и передней поясной извилине наблюдаются аномалии. Эти области мозга становятся местом структурных нарушений, которые можно увидеть у пациентов с шизофренией и у тех, кто переживает первый эпизод заболевания. Было выявлено, что мысли о преследовании, связаны с медиальной префронтальной корой, миндалевидным телом и областью гиппокампа^[58].

В ходе большинства исследований, посвящённых шизофрении, было выявлено уменьшение объёма левой средней височной доли и левой верхней височной извилины. В половине исследований также были обнаружены изменения в определённых областях лобной извилины, парагиппокампальной извилины и височной извилины. Однако, в отличие от некоторых результатов, полученных при изучении пациентов с хронической шизофренией, у людей с первым эпизодом шизофрении не наблюдается значительных различий в объёмах височной доли и миндалевидного тела^[59][60].

Исследования с помощью МРТ, в которых применялись современные методы реконструкции поверхности коры головного мозга, продемонстрировали значительное снижение толщины коры в лобных и височных областях, известное как «истончение коры головного мозга». В затылочной и теменной областях истончение было несколько меньше, хотя и оставалось значительным по сравнению со здоровыми контрольными группами^[61][62]. Более того, в одном исследовании объём коры головного мозга был разделён на две составляющие: площадь поверхности коры и толщину коры головного мозга. Было обнаружено, что при шизофрении происходит значительное уменьшение общего объёма коры головного мозга, в основном за счёт истончения её толщины. Также было отмечено снижение площади поверхности коры в небольших областях лобной, височной, теменной и затылочной коры головного мозга^[63].

Компьютерная томография головного мозга пациентов с шизофренией обнаруживает ряд характерных изменений. Прежде всего, отмечается увеличение желудочков головного мозга по сравнению с нормой. Эти полости содержат спинномозговую жидкость (ликвор), и их расширение свидетельствует о потере объёма мозга. Кроме того, на томограмме можно увидеть расширенные борозды, которые в норме отсутствуют. Также наблюдается увеличение объёма ликвора и уменьшение объёма мозга, что ещё больше подчёркивает наличие патологий^[64][65].

Диффузионно-тензорная томография (ДТИ) позволяет исследовать белое вещество более детально, чем МРТ. Опубликовано более 300 исследований, в которых применялись методы ДТИ для изучения аномалий белого вещества при шизофрении. Несмотря на некоторые различия, выявленные в зависимости от поражённых областей, общее мнение заключается в том, что у людей с шизофренией наблюдается меньшая фракционная анизотропия в мозге по сравнению с контрольной группой. Важно отметить, что эти различия между испытуемыми и контрольной группой могут быть связаны с образом жизни, приёмом лекарств и другими факторами. В других исследованиях рассматривались люди с первым эпизодом шизофрении, которые никогда не получали никаких лекарств. Эти исследования, хотя и немногочисленные, также показали снижение фракционной анизотропии в мозге испытуемых по сравнению с контрольной группой. Как и в более ранних исследованиях, аномалии могут быть обнаружены в различных частях мозга, хотя, по-видимому, чаще всего они затрагивают мозолистое тело^[64][66][67].

Исследования с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии продемонстрировали снижение активности в двух областях: дорсолатеральной префронтальной коре с обеих сторон; правой передней поясной коре; левом медиодорсальном ядре таламуса. Эти области играют важную роль в выполнении исполнительных функций. У людей с шизофренией наблюдается снижение активности в этих областях по сравнению с контрольной группой. В то же время, повышенная активация наблюдалась в левой премоторной коре и левой нижней теменной доле. Эти области связаны с процессами обработки эмоций^[68][69][70].

В одном из мета-анализов, посвящённых функциональной МРТ во время острых слуховых вербальных галлюцинаций, было выявлено усиление активности в речевых областях мозга. Эти области включали двусторонние нижние лобные и задние центральные извилины, а также левую теменную крышечку. Другой мета-анализ, охватывающий как визуальные, так и слуховые вербальные галлюцинации, подтвердил активность в нижней лобной и постцентральной извилинах, наблюдавшуюся при слуховых галлюцинациях. Кроме того, была обнаружена активация гиппокампа, верхней височной, островковой и медиальной префронтальной областей. Также было отмечено, что зрительные галлюцинации связаны с усиленной активацией вторичной и ассоциированной зрительной коры^[71][72].

Результаты ПЭТ-сканирования мозга у людей с шизофренией показали снижение мозгового кровотока в левой парагиппокампальной области. Кроме того, было зафиксировано снижение способности таламуса и лобной коры к метаболизму глюкозы. Сканирование также выявило аномалии развития в медиальной части левой височной доли, а также в лимбической и лобной системах. ПЭТ-сканирование обнаружило, что нарушения мышления связаны с увеличением кровотока в лобной и височной областях. В то же время бред и галлюцинации были связаны с уменьшением кровотока в поясной, левой лобной и височной областях. Во время активных слуховых галлюцинаций, ПЭТ-сканирование выявило усиление кровотока в таламусе, левом гиппокампе, правом полосатом теле, парагиппокампе, орбитофронтальной и поясной областях^[64].

Было отмечено снижение поглощения N-ацетиласпарагиновой кислоты в гиппокампе, а также в сером и белом веществе префронтальной коры. N-ацетиласпарагиновая кислота может служить индикатором нейронной активности и количества живых нейронов. Однако, учитывая определённые методологические ограничения и различия в результатах, этот метод нельзя использовать в качестве диагностического инструмента. Также было выявлено снижение связности префронтальной коры головного мозга. Исследования с помощью DOPA-ПЭТ подтвердили изменённую способность к синтезу дофамина в нигростриатной системе, что указывает на нарушение дофаминергической регуляции^{[73][12][74][75]}.