Аспартам

Аспартам был открыт в 1965 году Джеймсом М. Шлаттером, химиком, работавшим в GD Searle & Company, дочерней компании Pfizer. Шлаттер синтезировал аспартам в качестве промежуточного этапа в создании тетрапептида — гормона гастрина для использования в качестве кандидата на противоязвенное лекарство^[7]. Он обнаружил его сладкий вкус, когда лизнул палец, на который попал аспартам^[8][9].

В 1975 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) рассмотрело 11 исследований, представленных производителем аспартама для его одобрения в качестве пищевой добавки^[10]. Команда FDA сообщила о «серьёзных недостатках в предоставленных работах»^[10]. FDA стремилось подтвердить подлинность представленных исследований по подтверждающим данным. В 1979 году Центр безопасности пищевых продуктов и прикладного питания пришёл к выводу, что, поскольку многие проблемы с исследованиями аспартама были незначительными и не влияли на выводы, исследования можно было использовать для оценки безопасности аспартама^[10].

В 1980 году FDA созвало Общественный совет по расследованию, состоящий из независимых консультантов, которым было поручено изучить предполагаемую связь между аспартамом и раком мозга. Совет пришёл к выводу, что аспартам не вызывает повреждения головного мозга, но рекомендовал не одобрять аспартам как пищевую добавку, сославшись на оставшиеся без ответа вопросы о раке у лабораторных крыс^[10].

В 1983 году FDA одобрило использование аспартама в газированных напитках, а в 1993 году — в других напитках, выпечке и кондитерских изделиях^[3]. В 1996 году FDA сняло все ограничения с аспартама, разрешив использовать его во всех продуктах питания^[3][11].

Несколько стран Европейского союза одобрили аспартам в 1980-х годах, а в 1994 году он был одобрен во всём Европейском союзе^[12]. Европейское агентство по безопасности продуктов питания (EFSA) рассмотрело последующие исследования безопасности и впоследствии в 2002 году одобрило аспартам как безопасный пищевой ингредиент^[12]. В 2006 году EFSA вновь рассмотрело ряд исследований аспартама, в очередной раз объявив аспартам безопасной пищевой добавкой^[12][13].

Аспартам примерно в 180—200 раз слаще сахарозы (столового сахара), не имеет запаха, хорошо растворим в воде. Несмотря на то, что этот подсластитель, как углеводы и белки, имеет калорийность 4 ккал/г, для создания сладкого вкуса необходимо настолько малое количество аспартама, что его калорийность можно приравнять к нулю^[4]. Вкус аспартама и других искусственных подсластителей отличается от вкуса столового сахара длительностью сладости и временем до ощущения сладкого вкуса, хотя аспартам ближе всего подходит по вкусовым характеристикам к сахару среди прочих одобренных искусственных подсластителей (после сукралозы)^[2]. Аспартам часто смешивают с другими искусственными подсластителями, такими как ацесульфам калия для получения общего вкуса, более похожего на вкус сахара^[14].

Как и многие другие пептиды, аспартам может гидролизоваться (расщепляться) на составляющие его аминокислоты в условиях повышенной температуры или высокого pH. Этот процесс делает аспартам нежелательным в качестве подсластителя для выпечки и склонным к разложению продуктам с высоким pH. Стабильность аспартама при нагревании можно в некоторой степени улучшить, добавив его в жиры или мальтодекстрин. Стабильность при растворении в воде заметно зависит от рН. При комнатной температуре аспартам наиболее стабилен при рН 4,3, где его период полураспада составляет почти 300 дней. Однако при рН 7 его период полураспада составляет всего несколько дней. Большинство безалкогольных напитков имеют рН от 3 до 5, где аспартам достаточно стабилен и не разлагается, тем самым теряя сладость. В продуктах, которые могут потребовать более длительного срока хранения, таких как сиропы для газированных напитков, аспартам иногда смешивают с более стабильным подсластителем, таким как сахарин^[15].

Описательный метод растворов, содержащих аспартам, сообщает о сладком послевкусии, а также о горьком и неприятном послевкусии^[16]. В таких продуктах, как порошкообразные напитки, амин в аспартаме может вступать в реакцию Майяра с альдегидными группами, присутствующими в некоторых ароматических соединениях. Последующую потерю как вкуса, так и сладости можно предотвратить, защищая альдегид в виде ацеталя^[16].

Аспартам выпускается под различными торговыми марками как отдельно, так и в составе смесей сахарозаменителей. Аспартам является вторым по популярности подсластителем и входит в состав огромного количества продуктов и напитков, в том числе безалкогольных напитков, горячего шоколада, жевательных резинок, конфет, йогуртов, витаминов, таблеток против кашля и многого другого. Коммерческие названия: Свитли, Сластилин, Нутрисвит^[17], Шугафри.

Также выпускается в виде таблеток (1 таблетка по сладости соответствует 3,2 г сахара) и используется при сахарном диабете, ожирении и других заболеваниях, требующих ограничения или исключения употребления сахара^[18].

Воспринимаемая людьми сладость аспартама (и других сладких веществ, таких как ацесульфам калия) у людей обусловлена его связыванием с рецепторами TAS1R2 и TAS1R3, связанными с гетеродимерным G-белком^[19]. Аспартам не распознаётся грызунами из-за различий во вкусовых рецепторах^[20].

Аспартам быстро гидролизуется в тонком кишечнике. Даже при приёме внутрь очень высоких доз аспартама (более 200 мг/кг), аспартам не обнаруживается в крови из-за быстрого периода полураспада^[4]. При приёме внутрь аспартам распадается на остаточные компоненты, включая аспарагиновую кислоту, фенилаланин, метанол^[21] и другие продукты распада, включая формальдегид и муравьиную кислоту^[22]. Исследования на людях показывают, что муравьиная кислота выводится из организма быстрее, чем образуется после приёма внутрь аспартама. В некоторых фруктовых соках можно обнаружить более высокие концентрации метанола, чем количество, производимое из аспартама в газированных напитках^[23].

Основными продуктами разложения аспартама являются его циклический дипептид (в форме 2,5-дикетопиперазина), неэтерифицированный дипептид (аспартилфенилаланин) и его составляющие компоненты: фенилаланин^[24], аспарагиновая кислота^[23] и метанол^[25]. При 180 °C аспартам разлагается с образованием производного 2,5-дикетопиперазина^[26].

Аспарагиновая кислота (аспартат) является одной из наиболее распространённых аминокислот в обычном рационе. Как и в случае с метанолом и фенилаланином, потребление аспарагиновой кислоты из аспартама значительно меньше, чем можно было бы ожидать из других пищевых источников. При 90-м процентиле потребления аспартам обеспечивает только от 1 % до 2 % суточного потребления аспарагиновой кислоты. Раннее были высказаны предположения, что аспартам в сочетании с другими аминокислотами, такими как глутамат, может привести к эксайтотоксичности, нанося ущерб мозгу и нервным клеткам^[27][28]. Тем не менее, клинические исследования не выявили признаков нейротоксического действия^[2], а исследования метаболизма предполагают, что невозможно получить достаточное количество аспарагиновой кислоты и глутамата с пищей и напитками до уровней, которые, как ожидается, будут токсичными^[5].

В результате метаболизма 10 % (по массе) аспартама превращается в метанол, который в результате метаболизма аспартама, всасывается и быстро превращается в формальдегид, а затем полностью окисляется до муравьиной кислоты. Метанол из аспартама вряд ли представляет угрозу здоровью по нескольким причинам. Во-первых, фруктовые соки и цитрусовые содержат метанол, заложенный природой в значительно больших количествах; во-вторых, существуют другие пищевые источники метанола, такие как ферментированные напитки, и количество метанола, получаемого из продуктов и напитков, подслащённых аспартамом, значительно меньше, чем из натуральных продуктов и напитков^[2].

Например, в результате употребления 1 литра напитка, подслащённого аспартамом (выход 56—60 мг метанола на литр) в организм поступает меньше метанола, чем при употреблении натурального сока (до 160 мг на литр). Содержание метанола в соках меняется в зависимости от многих факторов, разные исследования показывали содержание в 1—43 мг/л, 10—80 мг/л, 12—640 мг/л; средним принято считать содержание в 140 мг/л^[2].

Помимо прямого получения с пищей, преимущественно из свежих овощей, фруктов и соков, метанол также образуется в организме человека в результате метаболизма (в частности — из пектина фруктов), например, из литра томатного сока метаболизируется 142 мг эндогенного метанола (в дополнение к 159 мг, содержащимся в этом соке изначально). В среднем в день в организме человека образуется 0,4—1,4 г эндогенного метанола^[29][30][31].

Приём аспартама в дозах до 34 мг на килограмм веса тела (разово) или 70 мг/кг (в 8 приёмах) не приводил к появлению метанола в крови в обнаруживаемых концентрациях^[29].

Аспартам представляет собой метиловый эфир природных аминокислот: L-аспарагиновой кислоты и L-фенилаланина^[32]. В сильнокислых или щёлочных условиях аспартам может образовывать метанол путём гидролиза. В более жёстких условиях пептидные связи также гидролизуются, в результате чего образуются свободные аминокислоты^[33].

Хотя известные аспекты синтеза аспартама защищены патентами, многие детали синтеза являются собственностью^[2]. В настоящее время используются два подхода к синтезу аспартама в коммерческих целях. В химическом синтезе две карбоксильные группы аспарагиновой кислоты соединяются в ангидрид, а аминогруппа представляет собой защищённую формильную группу. Фенилаланин превращается в его метиловый эфир и соединяется с ангидридом N-формиласпарагиновой кислоты; затем защищённая группа удаляется кислотным гидролизом. Недостатком этого метода является тот факт, что может образоваться β-форма, горькая на вкус, когда неправильная карбоксильная группа из ангидрида аспарагиновой кислоты связывается с фенилаланином, при этом желаемый и нежелательный изомер образуется в соотношении 4:1^[34].

Другой подход использует фермент из Bacillus thermoproteolyticus для катализа конденсации химически изменённых аминокислот, который будет давать высокие выходы без побочного продукта β-формы, тем самым получая идеальный вкус аспартама. Этот метод раннее не использовался в коммерческих целях, поскольку давал низкие выходы. Методы прямого получения аспартилфенилаланина ферментативными средствами с последующим химическим метилированием также были опробованы, но в настоящее время не используются в промышленном производстве^[35].

Безопасность аспартама изучалась с момента его открытия^[36], и это один из наиболее тщательно проверенных пищевых ингредиентов^[2]. Большое количество токсикологических и клинических исследований аспартама подтверждают его безвредность, если дневная доза не превышает 50 мг на килограмм массы тела. Аспартам признан безопасным подсластителем и пищевой добавкой для человеческого здоровья более чем 100 регулирующими органами в своих странах, включая Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)^[3], Европейское агентство по безопасности продуктов питания (EFSA)^[12] и Министерство здравоохранения Канады^[37].

В 2015 году были опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, проведённого в Великобритании. 48 человек, которые, с их слов, обладают чувствительностью к аспартаму, были подвергнуты сравнению с 48 людьми соответствующего возраста и пола, не чувствительными к аспартаму. В течение семи дней часть из них принимали в пищу закуску, содержащую 100 мг аспартама, другие — закуску без аспартама. Подопытные не были проинформированы о том, получают они плацебо или аспартам. Испытуемые оценивались по 14 симптомам, проводились биохимические и метаболические измерения. Не удалось обнаружить никаких психологических или метаболических признаков острой неблагоприятной реакции на аспартам^[38].

По состоянию на 2017 год обзоры клинических испытаний показали, что использование аспартама (или других непитательных подсластителей) вместо сахара снижает потребление калорий и массу тела у взрослых и детей^[39][40][41].

Проведённый в 2017 году обзор метаболических эффектов при употреблении аспартама показал, что он не влияет на уровень глюкозы в крови, инсулин, общий холестерин, триглицериды, потребление калорий или массу тела. При этом уровни липопротеинов высокой плотности были выше по сравнению с теми, кто не употреблял аспартам, но при этом ниже среди тех, кто употреблял сахарозу^[42].

Большое количество встречающейся в природе незаменимой аминокислоты фенилаланина представляет опасность для здоровья тех, кто родился с фенилкетонурией — редким наследственным заболеванием, препятствующим правильному метаболизму фенилаланина^[43]. Поскольку аспартам содержит небольшое количество фенилаланина, во многих странах, включая Россию продукты, содержащие аспартам, должны иметь пометку: «Содержит источник фенилаланина. Противопоказано больным фенилкетонурией» на этикетке^[44].

Фенилаланин является одной из незаменимых аминокислот и необходим для нормального роста и поддержания жизни человека^[43]. Опасения по поводу безопасности фенилаланина из аспартама для людей без фенилкетонурии в основном связаны с гипотетическими изменениями уровней нейротрансмиттеров, а также соотношений нейротрансмиттеров друг к другу в крови и мозге, которые могут привести к неврологическим симптомам. Многочисленные обзоры научной литературы не обнаружили последовательных выводов, подтверждающих такие опасения^[36][5], и хотя потребление высоких доз аспартама может иметь некоторые биохимические эффекты, эти эффекты не наблюдаются в исследованиях токсичности, что позволяет предположить, что аспартам может неблагоприятно влиять на функцию нейронов^[43]. Как и в случае с метанолом и аспарагиновой кислотой, натуральные продукты в типичном рационе, такие как молоко, мясо и фрукты, приводят к приёму внутрь значительно большего количества фенилаланина, чем можно было бы ожидать от потребления аспартама^[5].

Многочисленные обзоры не обнаружили никакой связи между аспартамом и раком^{[4][5][45][46]}. Эта позиция поддерживается многочисленными регулирующими органами, такими как FDA^[47] и EFSA^[12], а также научными организациями, такими как Национальный институт онкологии США^[48]. EFSA, FDA и Национальный институт онкологии США утверждают, что аспартам безопасен для потребления человеком^[3][13].

Обзоры литературы не нашли доказательств того, что адекватные дозы аспартама могут привести к нейротоксическим эффектам^{[4][5][5][49]}. Обзор исследований, проведённых на детях, не выявил каких-либо существенных результатов по соображениям безопасности в отношении нейропсихиатрических состояний, таких как приступы паники, циклотимии, галлюцинаций, СДВГ или судорог при употреблении аспартама^[50].

Головная боль является наиболее распространённым симптомом, о котором сообщают потребители^[4]. В то время как в одном небольшом обзоре отмечается, что аспартам, вероятно, является одним из многих диетических триггеров мигрени, в список, который включает «сыр, шоколад, цитрусовые, хот-доги, глутамат натрия, аспартам, жирная пища, мороженое, отказ от кофеина и алкогольные напитки, особенно красное вино и пиво»^[51], в других обзорах отмечены противоречивые исследования о головных болях^[4][52], а в большинстве исследованиях отсутствуют какие-либо доказательства и ссылки, подтверждающие это утверждение^[4][53].

Наравне с большинством пищевых добавок, перед одобрением на использование аспартама было установлено допустимое суточное потребление (ДСП), которое определяется как «количество пищевой добавки, выраженное в пересчёте на массу тела, которое можно употреблять ежедневно в течение жизни без какого-либо риска для здоровья»^[54]. Объединённый экспертный комитет ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (JECFA) и Европейское агентство по безопасности продуктов питания (EFSA) на основании проведённых исследований определили, что уровень, не вызывающий видимых отрицательных эффектов (УНВОЭ) аспартама составляет 400 мг/кг массы тела, в то время как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов определило УНВОЭ 500 мг/кг соответственно. Поскольку допустимое суточное потребление (ДСП) — это показатель со стократным запасом по безопасности^[55], ДСП аспартама составляет 40 мг/кг (по данным JECFA и EFSA) и 50 мг/кг (по данным FDA) массы тела соответственно^[48].

В обзорах были проанализированы исследования, в которых изучалось потребление аспартама в странах по всему миру, включая Соединённые Штаты, страны Европы и Австралию, среди прочих. Эти обзоры показали, что даже высокие уровни потребления аспартама, изученные во многих странах и различными методами измерения потребления аспартама, значительно ниже уровня ДСП^[5][56]. В обзорах также было обнаружено, что группы населения, которые, как считается, являются особенно высокими потребителями аспартама, такие как дети и диабетики, находятся ниже ДСП для безопасного потребления, даже с учётом расчётов потребления по наихудшему сценарию^[5][56].

В отчёте, опубликованном 10 декабря 2013 года, EFSA сообщило, что после тщательного изучения доказательств оно исключило «потенциальный риск того, что аспартам может повредить гены и вызвать рак» и сочло количество, содержащееся в диетических газированных напитках, безопасным для употребления^[57].

Под торговыми названиями Свитли, Сластилин, Нутрисвит и Шугафри аспартам входит в состав примерно 6000 потребительских продуктов питания и напитков, продаваемых по всему миру, включая (но не ограничиваясь ими): безалкогольные напитки, быстрорастворимые сухие завтраки, леденцы, хлопья, жевательные резинки без сахара, смеси какао, замороженные десерты, соки, слабительные средства, поливитаминные препараты, молочные напитки, фармацевтические препараты и пищевые добавки, коктейльные смеси, подсластители, чаи, растворимый кофе, кондитерские крошки, охладители для вина и йогурты. В некоторых странах его подают в качестве приправы к столу. Аспартам менее пригоден для выпечки, чем другие подсластители, потому что он разрушается при нагревании и теряет большую часть своей сладости^[58][59].

Аспартам производится в различных регионах: Китае, ЕС, Японии, Корее, США. Объёмы мирового производства на 2003 год — 13,2 тыс. тонн, порядка 528 млн евро. Большая часть спроса — США^[60].

В 1985 году компания Monsanto купила G.D. Searle^[61], и производство аспартама стало отдельной дочерней компанией Monsanto, NutraSweet Company. В марте 2000 года Monsanto продала его J.W. Childs Equity Partners II L.P^[62]. Европейские патенты на использование аспартама истекли в 1987 году^[63], а срок действия патента США истёк в 1992 году. С тех пор компания конкурировала за долю рынка с другими производителями, включая Ajinomoto, Merisant и Holland Sweetener Company.

Многие аспекты промышленного синтеза аспартама были созданы Ajinomoto^[2]. В 2004 году рынок аспартама, на котором располагался Ajinomoto, имел 40-процентную долю и составлял 14 000 метрических тонн в год, а потребление продукта росло на 2 % в год^[64]. Ajinomoto приобрела свой бизнес по производству аспартама в 2000 году у Monsanto за 67 миллионов долларов^[65].

В 2008 году Ajinomoto подала в суд на британскую сеть супермаркетов Asda, входящую в состав Walmart за злонамеренное предоставление ложных сведений в отношении её продукта аспартама, когда это вещество было указано как исключенное из продуктовой линейки сети вместе с другими «гадостями». В июле 2009 г. британский суд вынес решение в пользу Asda^[66]. В июне 2010 года апелляционный суд отменил это решение, позволив Ajinomoto возбудить дело против Asda для защиты репутации аспартама^[67]. Asda заявила, что продолжит использовать термин «без гадостей» в продуктах под собственной маркой^[68], но иск был урегулирован в 2011 году, когда Asda решила удалить упоминания об аспартаме из своей упаковки^[67].

В ноябре 2009 года Ajinomoto анонсировала новое название бренда для своего подсластителя на основе аспартама — AminoSweet^[69].