Хлорметин

Изначально азотистые иприты, или азотистые аналоги иприта, азотистые аналоги горчичного газа были известны как группа органических веществ общей формулы R-N-(СН₂-СН₂-Сl)₂, где R = либо СН₃-, либо С₂Н₅-, либо -СН₂-СН₂-Сl. Интерес к этим веществам изначально был обусловлен возможностью их военного применения в качестве потенциального химического оружия. По общеядовитому и сильному кожно-нарывному действию эти соединения аналогичны "обычному" иприту (сернистому иприту). Однако впоследствии некоторые из азотистых аналогов иприта (азотистых ипритов) нашли совершенно иное применение — в качестве противоопухолевых цитостатических препаратов.

Американские фармакологи Луис Гудман и Альфред Гилман исследовали три различных азотистых аналога иприта в качестве потенциальных лечебных агентов — так называемые «газ HN1», «газ HN2» и «газ HN3». Показавший наилучшее соотношение эффективность / токсичность «газ HN2» в итоге и стал лекарством, ныне известным как хлорметин, мехлоретамин, мустин или мустарген.

Бис-(2-хлорэтил)этиламин, известный также как «азотистый иприт HN1», «газ HN1» или просто «HN1»

Метил-бис-(2-хлорэтил)амина гидрохлорид, известный также как «азотистый иприт HN2», «газ HN2» или просто «HN2», хлорметин, мехлоретамин, мустин, мустарген, эмбихин

Трис-(2-хлорэтил)амина гидрохлорид, известный также как «азотистый иприт HN3», «газ HN3», «вещество HN3» или просто «HN3»

До начала использования алкилирующих агентов в химиотерапии злокачественных опухолей, многие из них были уже известны в качестве «горчичного газа» (иприта и его аналогов), использовавшихся в качестве химического оружия кожно-нарывного типа во время Первой Мировой войны. Азотистые аналоги иприта были исторически первыми алкилирующими агентами, использовавшимися в медицине, и первыми примерами современной химиотерапии злокачественных опухолей. Гудман, Гилман и их коллеги в Йельском университете начали изучать азотистые аналоги иприта в 1942 году. И вскоре после обнаружения того факта, что введение этих агентов иногда приводит к значительному уменьшению и даже полному исчезновению экспериментальных злокачественных опухолей у лабораторных мышей, эти химиотерапевтические агенты были впервые протестированы на людях в конце этого же года. Использование «газа HN2» — метил-бис-(β-хлорэтил)-амина гидрохлорида (позже ставшего известным как хлорметин, он же мехлоретамин, или мустин, мустарген, эмбихин) и «газа HN3» — трис-(β-хлорэтил)-амина гидрохлорида для химиотерапевтического лечения запущенных случаев лимфогранулематоза, лимфомы и лимфосаркомы, лейкозов и других злокачественных опухолей, особенно гематологических у пациентов-добровольцев часто приводило к быстрому уменьшению или даже временному полному исчезновению опухолевых масс. Однако потом с неизбежностью возникали рецидивы, причём уже с устойчивостью к хлорметину («газу HN2») и к «газу HN3». Ввиду высокой степени секретности, окружавшей эти разработки, как и всё, связанное с исследованиями в области боевых отравляющих веществ, результаты исследований Гудмана и Гилмана о противоопухолевой активности мехлоретамина и «газа HN3» не были опубликованы вплоть до 1946 года. Эти публикации вызвали взрыв энтузиазма в среде онкологов и резкий рост интереса к прежде не существовавшей области химиотерапевтического лечения злокачественных опухолей человека.

В последующие 25 лет после публикации Гудмана и Гилмана о противоопухолевой активности хлорметина («газа HN2») и «газа HN3» были синтезированы десятки новых алкилирующих химиопрепаратов, обладавших заметно меньшей токсичностью (в частности, меньшей гематологической токсичностью, меньшей способностью вызывать выраженную миелосупрессию) и более широким спектром противоопухолевого действия. В частности, многие из вновь синтезированных алкилирующих агентов оказались применимы не только при гемобластозах, но и при различных солидных злокачественных опухолях. К таким удачным разработкам относятся, например, мелфалан и циклофосфамид, сохранившие своё значение и широко применяемые в химиотерапии злокачественных новообразований и по сей день.^[1]

Распространённый миф утверждает, что якобы Гудману и Гилману пришло в голову (или было предложено их начальством из Йельского университета) изучить потенциальную пригодность азотистых аналогов иприта в качестве возможных средств для химиотерапии злокачественных новообразований после того, как в 1943 году случился инцидент в Италии, в городе Бари, где выжившие после воздействия «горчичного газа» солдаты и мирные жители длительное время страдали от выраженной лейкопении. Однако на самом деле эксперименты по химиотерапевтическому лечению злокачественных опухолей с помощью азотистых аналогов иприта, сначала на животных, а затем и на добровольцах-людях, начались за год до события в Бари, в 1942 году. Гилман не упоминает об эпизоде в Бари как об имевшем какое-либо значение или оказавшем какое-либо влияние на их с Гудманом научные изыскания по противоопухолевой активности азотистых аналогов иприта, хотя он, несомненно, знал об этом эпизоде.^[2] А способность иприта вызывать выраженную лейкопению, миелосупрессию и иммуносупрессию была известна задолго до опытов Гудмана и Гилмана, ещё с 1919 года, со времён окончания Первой Мировой войны.^[1]

Высокотоксичный и высокоактивный цитостатический препарат алкилирующего типа, с преимущественной активностью в отношении лейкозных клеток и сравнительно малой активностью в отношении клеток солидных опухолей.

Препарат бывает эффективен при остром и хроническом миело- и лимфолейкозе, лимфо- и ретикулосаркоме, лимфогранулематозе, грибовидном микозе, отчасти при мелкоклеточном раке лёгкого.

В настоящее время его применяют в основном при лечении лимфогранулематоза в системе комплексной терапии. В терапии других опухолей и гемобластозов практически не применяется, так как не имеет преимуществ перед более современными, более эффективными и менее токсичными цитостатиками. В России в качестве лекарственного средства на данный момент не зарегистрирован.