Ламотриджин

Механизм действия ламотриджина точно не известен; препарат разрабатывался как антагонист фолиевой кислоты, однако этот его эффект оказался слабым. Предполагается, что он стабилизирует нейрональные мембраны посредством влияния на натриевые каналы и блокирует избыточный выброс возбуждающих аминокислот (в основном глутамата), не снижая его нормальное высвобождение.

Препарат применяется при следующих показаниях:

• эпилепсия (парциальные или генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса — Гасто у взрослых и детей);
• биполярные расстройства с преимущественно депрессивными фазами у пациентов в возрасте 18 лет и старше.

При эпилепсии ламотриджин применяется в лечении парциальных эпилептических припадков, первичных и вторичных тонико-клонических судорог и припадков, связанных с синдромом Леннокса — Гасто. Может оказывать противосудорожное действие при неэффективности других противоэпилептических лекарственных средств^[1].

Возможная антидепрессивная активность препарата не подтверждена^[2], однако он рекомендован для лечения и профилактики депрессивных эпизодов в составе биполярного аффективного расстройства I типа. Предполагается, что у пациентов с депрессией в рамках биполярного расстройства монотерапия антидепрессантами нежелательна из-за возможного ухудшения течения биполярного расстройства. Официальные рекомендации, опубликованные Американской психиатрической ассоциацией, рекомендуют с самого начала вообще не использовать антидепрессанты в качестве монотерапии у этих пациентов; вместо монотерапии антидепрессантами предлагается одномоментное назначение как минимум комбинированной терапии. Ламотриджин и соли лития рекомендуется использовать в качестве средств «первой линии» на этапе активной терапии наряду с антидепрессантами.

Офф-лейбл ламотриджин применяется для лечения синдрома деперсонализации — дереализации (в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС)^[3][4]), шизоаффективного расстройства^[5], пограничного расстройства личности^[6], длительного психического расстройства, вызванного галлюциногенами^[7], резистентного обсессивно-компульсивного расстройства^[8]. За пределами психиатрии препарат офф-лейбл используется также для лечения периферической невропатии, невралгии тройничного нерва, кластерных головных болей, мигрени, и для уменьшения нейропатической боли^[9][10][11].

Стабилизирует пресинаптические мембраны нейронов и их потенциал-зависимые натриевые каналы, а также блокирует высвобождение нейромедиаторов (прежде всего глутамата и аспартата). Глутамат, являясь возбуждающим нейромедиатором мозга, играет главную роль в возникновении эпилептических приступов^[12].

После приема внутрь ламотриджин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Сmax достигается примерно через 2.5 ч. Ламотриджин имеет линейный фармакокинетический профиль при приёме в дозах до 450 мг. Время достижения Сmax слегка увеличивается после приема пищи, но уровень абсорбции остается неизменным.

Степень связывания ламотриджина с белками плазмы — около 55 %. Vd составляет 0.92-1.22 л/кг.

Ламотриджин подвергается метаболизму при участии фермента глюкуронилтрансферазы. Не влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов.

У взрослых клиренс ламотриджина составляет в среднем 39±14 мл/мин. Клиренс и t½ ламотриджина не зависят от дозы. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой. Менее 10 % активного вещества выделяется с мочой в неизмененном виде. Около 2 % выводится с калом.

Клиренс ламотриджина, рассчитанный по массе тела, выше у детей, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей T1/2 ламотриджина обычно меньше, чем у взрослых. Не наблюдалось клинически значимых отличий клиренса ламотриджина у молодых и пожилых пациентов. У пациентов с хронической почечной недостаточностью и пациентов, находящихся на гемодиализе, средние значения клиренса составляют: 0.42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0.33 мл/мин/кг (между сеансами гемодиализа) и 1.57 мл/мин/кг (во время гемодиализа). Средние значения T1/2 составляют соответственно 42.9 ч, 57.4 ч и 13 ч. В течение 4-часового сеанса гемодиализа из организма выводится около 20 % ламотриджина. У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы A, B и C по Чайлд-Пью) средние значения клиренса ламотриджина составляют 0.31, 0.24 и 0.1 мл/мин/кг соответственно.

Особую ценность препарату придаёт отсутствие свойства вызывать увеличение веса при длительном приёме, что может обосновать необходимость перевода на него с других препаратов (включая литий) пациентов со склонностью к ожирению.

Ламотриджин может вызывать рвоту, диарею, тошноту, боль в животе, запоры^[13]:23, диспепсию, ринит, бессонницу, чувство усталости, седацию^[14], сонливость, головную боль, головокружение, тремор, тики (моторные и голосовые), хорею, миоклонии, атаксию^[13]:51—53, двоение в глазах, нечёткость зрения^[14], спутанность сознания^[15], раздражительность.

Как и ряд других противоэпилептических препаратов, ламотриджин может вызывать аггравацию — учащение, утяжеление эпилептических приступов, возникновение у пациента новых видов приступов^[13]:68. В частности, риск аггравации при приёме ламотриджина существует у пациентов с тяжёлой миоклонической эпилепсией младенчества (синдромом Драве), идиопатическими генерализованными формами эпилепсии, ювенильной миоклонической эпилепсией, эпилепсией с миоклоническими абсансами, роландической эпилепсией, идиопатическими фокальными формами эпилепсии, синдромом Веста^{[13]:150—151}.

Наиболее значимое побочное действие ламотриджина — кожные высыпания, наблюдаемые примерно в 10 % случаев назначения препарата. Имеются сообщения о редких случаях тяжёлых, потенциально опасных для жизни системных реакциях гиперчувствительности, включая синдром Стивенса — Джонсона^[13]:22, токсический эпидермальный некролиз, синдром лекарственной гиперчувствительности^[14]. Помимо сыпи, они могут сопровождаться нарушениями со стороны крови и функций внутренних органов, лихорадкой и др.^{[13]:36—37[16]}

Лечение ламотриджином может приводить к развитию диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови^[13]:29.

Одним из осложнений при приёме ламотриджина является почечная недостаточность^[13]:46.

Для препарата отмечен риск развития лекарственного асептического менингита^[14].

Приём ламотриджина может приводить к повышению уровня гомоцистеина, снижению уровня фолатов и витамина B₆ в плазме крови; высказывается утверждение, что это обусловливает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний^[13]:50.

По данным M. Mula и J. W. Sander (2007), ламотриджин относится к противоэпилептическим препаратам с низким риском развития депрессии (<1 % случаев), по данным F. Andersohn и соавторов (2010) — к группе низкого риска развития суицидального поведения. Этому мнению противоречат результаты более поздних исследований: так, по данным J. B. Olesen и соавторов (2010), ламотриджин повышал риск самоубийства у пациентов с эпилепсией вскоре после начала лечения, а исследование R. A. Machado и соавторов (2011) с участием 131 пациента с эпилепсией, которые находились под наблюдением в течение 5 лет, показало, что терапия ламотриджином приводит к повышению риска депрессивных эпизодов, суицида и суицидальных попыток^[17].

Перед назначением противоэпилептического препарата рекомендуется провести ряд обследований и проанализировать анамнез пациентов, см. Побочные эффекты противосудорожных средств#Перед началом терапии.

С осторожностью назначают ламотриджин пациентам с аллергическими заболеваниями в анамнезе (атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и др.), наличием в анамнезе тяжёлых аллергических реакций на лекарства и пищевые продукты у пациента либо его родственников первой линии родства (особенно у одного из близнецов)^[13]:58.

При приёме противосудорожных препаратов следует регулярно проводить такие обследования, как общий анализ крови с определением количества тромбоцитов и времени крототечения, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, УЗИ органов брюшной полости и почек^[13]:63—65.

В начале лечения ламотриджином необходимо медленно титровать дозу, что связано с риском развития в первые 8 недель кожных сыпей, в редких случаях — вплоть до развития синдрома Стивенса — Джонсона и синдрома Лайелла. Медленная титрация дозы уменьшает риск развития тяжёлых, жизнеугрожающих сыпей и при этом не снижает общий риск развития доброкачественных сыпей^[15].

При терапии ламотриджином важно (особенно в первые несколько месяцев) отслеживать появление кожной сыпи^[14]. При возникновении кожной сыпи препарат следует отменить, поскольку возможна трансформация этого осложнения с развитием тяжёлых системных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона^[13]:35. Возобновить приём ламотриджина в дальнейшем можно, только если сыпь была умеренно выражена и отсутствовало поражение слизистых оболочек аллергического характера, и при возобновлении приёма дозу следует наращивать медленно. Если же аллергические реакции носили более тяжёлый характер, повторный приём ламотриджина недопустим^[13]:22.

Отмена ламотриджина не обязательна, если кожные проявления соответствуют характеристикам атопического дерматита: в этих случаях кожные проявления не трансформируются в тяжёлые системные реакции идиосинкразии даже на фоне дальнейшего приёма препарата. Поэтому, если препарат эффективен, можно продолжать его приём в сочетании с антигистаминной терапией, местным лечением и соблюдением диеты^[13]:35.

В период лечения ламотриджином необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой потенциально опасной деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Больной должен проконсультироваться с врачом о возможности водить машину.

При совместной терапии вальпроатами реакции могут усиливаться, поскольку вальпроевая кислота ингибирует метаболизм ламотриджина. В то же время такие противоэпилептические препараты, как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, наоборот, ускоряют этот процесс.

Ламотриджин может усиливать токсическое действие карбамазепина^[13]:19. Добавление ламотриджина к карбамазепину или окскарбазепину может вызвать развитие диплопии, при сочетанном приёме карбамазепина и ламотриджина возможна атаксия, а при терапии ламотриджином в сочетании с вальпроатом натрия был описан случай стойкого миоклонуса^[13]:52—53. При сочетанном применении ламотриджина с вальпроатом существенно увеличивается риск развития кожных сыпей^[15].

Согласно как минимум двум независимым клиническим исследованиям, ламотриджин вызывает существенное снижение концентрации кветиапина при одновременном их приёме для лечения биполярных расстройств^[18][19].

Женские гормональные контрацептивы могут вдвое увеличить скорость выведения ламотриджина; соответственно, доза ламотриджина, оптимальная на фоне приёма контрацептивов, может оказаться чрезмерной во время паузы в приёме. Также наблюдается небольшой встречный эффект в виде увеличения клиренса левоноргестрела порядка 10 % при приёме ламотриджина, что не исключает снижения эффективности контрацептивов.

Также в одном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании было выявлено, что приём пациентами в пищу фолиевой кислоты в объёмах, сравнимых с её содержанием в витаминных добавках или богатой этим микроэлементом пище, может аннулировать терапевтический эффект ламотриджина при лечении биполярных расстройств^[20].