АссистентНовый вопросИсторияОбласти знаний
Партнёрские проектыСпецпроектыСтать автором
Сменить язык
О РУВИКИ

Синдром LEOPARD

Экспертиза РАН

Logo-ran-black.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее
Aprove.svg

Экспертиза РАН

Arrow-Right.png
Logo-ran.png
Проведена экспертиза
Российской академией наук
Подробнее

Синдром LEOPARD (Синдром Нунан с множественным лентиго, англ. Noonan Syndrome with Multiple Lentigines (NSML), Lentigines Electrocardiographic conduction abnormalities Ocular hypertelorism Pulmonary stenosis Abnormal genitalia Retardation of growth Deafness (LEOPARD)) — это состояние, при котором основными признаками являются лентиго, гипертрофическая кардиомиопатия, низкий рост, деформация грудной клетки и дисморфические черты лица, включая широко расставленные глаза и птоз. Множественные лентиго проявляются в виде рассеянных плоских чёрно-коричневых пятен, в основном на лице, шее и верхней части туловища, не затрагивая слизистой оболочки. Как правило, лентиго не появляются до возраста четырёх-пяти лет, но затем их количество увеличивается до тысяч к половому созреванию. У некоторых людей с LEOPARD лентиго не проявляются. Примерно у 85 % пациентов имеются пороки сердца, включая гипертрофическую кардиомиопатию (обычно появляющуюся в младенчестве и иногда прогрессирующую) и стеноз клапана лёгочной артерии. Постнатальное ограничение роста наблюдается менее чем у 50 % пациентов, хотя у большинства пациентов рост составляет менее 25-го процентиля для своего возраста. Сенсоневральные нарушения слуха, которые наблюдаются примерно у 20 % затронутых лиц, плохо охарактеризованы. Интеллектуальная инвалидность, как правило, лёгкая, наблюдается примерно у 30 % лиц с LEOPARD[1].

Общие сведения

История

Цейслер и Беккер впервые описали синдром с множественными лентиго, гипертелоризмом, большой грудной клеткой (выступающая грудина) и прогнатизмом (выпячивание нижней челюсти) в 1936 году[2]. С течением времени появлялись отдельные описания[3]. В 1962 году впервые с этим заболеванием были связаны сердечные аномалии и низкий рост[4]. В 1966 году были описаны три семейных случая: мать, её сын и дочь. В 1968 году был описан ещё один семейный случай: мать и двое её детей от разных отцов[5].

Ещё в 2002 году считалось, что синдром Нунан с множественным лентиго связан с нейрофиброматозом I типа (синдром фон Реклингхаузена)[6].

Патогенез

undefined

Синдром Нунан с множественными лентиго — это RAS-патия, класс расстройств, при которых генетическая вариация приводит к нарушению молекулярной структуры белков, относящихся к сигнальному пути RAS/MAPK. Патогенные варианты в PTPN11, которые вызывают LEOPARD, являются патогенными миссенс-вариантами. Эти патогенные варианты отличаются от патогенных миссенс-вариантов в PTPN11, которые вызывают синдром Нунан. Патогенные варианты, связанные с синдромом Нунан, представляют собой усиление функции с повышенной активностью белка тирозинфосфатазы SHP-2, кодируемой PTPN11. Однако для патогенных вариантов PTPN11, связанных с LEOPARD, эффекты иные. Изменённые белки SHP-2 снижают, но не устраняют активность фосфатазы. Биохимические исследования показали как доминантно-негативные эффекты, так и эффекты усиления функции, последние — через разделение фаз жидкость-жидкость. Продолжаются попытки окончательно понять, как патогенные варианты PTPN11 вызывают LEOPARD. Патогенные варианты PTPN11, вызывающие LEOPARD и синдром Нунан, по-разному влияют на сигнальные пути MAPK и PI3k-AKT-mTOR. Другие гены, связанные с LEOPARD, BRAF, MAP2K1 и RAF1, кодируют киназы, которые фосфорилируют белки в пути RAS-MAPK с положительными регуляторными функциями. Точные механизмы, посредством которых изменения в этих белках могут опосредовать LEOPARD, изучены недостаточно[1].

В случае двух преобладающих мутаций LEOPARD (Y279C и T468M) они вызывают потерю каталитической активности белка SHP2 (генного продукта гена PTPN11), что является ранее неизвестным свойством для этого класса мутаций[7]. Это влияет на фактор роста и связанную с ним передачу сигналов. Хотя дальнейшие исследования подтверждают этот механизм, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, как это соотносится со всеми наблюдаемыми эффектами LEOPARD[8][9] .

Эпидемиология

В различной литературе этот синдром описывается как «редкий» или «чрезвычайно редкий»[10]. Эпидемиологических данных о том, сколько людей во всем мире страдают этим синдромом, нет; однако в медицинской литературе описано около 200 случаев[11].

Диагностика

Наличие заболевания может быть подтверждено с помощью генетического теста. В исследовании, проведённом с участием 10 младенцев с клиническими признаками LEOPARD в возрасте до их первого дня рождения, у 8 (80 %) пациентов было подтверждено наличие предполагаемой мутации. Впоследствии, после обследования матери, у ещё одной пациентки с подозрением на мутацию был обнаружен NF1[12].

Существует 5 идентифицированных аллельных вариантов, ответственных за LEOPARD: AllelicVariant0006 T468M, AllelicVariant0020 A461T, AllelicVariant0021 G464A, и AllelicVariant0022 Q510P которые, по-видимому, являются уникальной семейной мутацией, поскольку все остальные варианты вызваны ошибками транзиции, а не трансверсией[12].

Клиническая картина

Альтернативное название этого состояния, синдром LEOPARD, является мнемоническим. Первоначально его предложили в 1969 году, поскольку это состояние характеризуется некоторыми из следующих семи состояний, первые буквы которых обозначают LEOPARD в английском написании, а также характерными «веснушками» на коже, вызываемыми лентиго, которое напоминает окрас леопарда[13].

  1. Лентиго (Lentigines) — пятна от красновато-коричневого до тёмно-коричневого цвета (поверхностное поражение кожи), обычно встречающиеся в большом количестве (более 10 000) на значительной части кожи, иногда покрывающие более 80 % поверхности. Они могут появляться даже во рту (на щеках) или на поверхности глаза (на склере). Они имеют неровные границы и варьируются в размерах от 1 мм до нескольких сантиметров в диаметре. Кроме того, могут наблюдаться некоторые участки гипопигментации, похожие на витилиго.
  2. Нарушения сердечной проводимости (Electrocardiographic conduction abnormalities): обычно наблюдаются в виде блокады ветвей пучка гиса.
  3. Орбитальный гипертелоризм (Ocular hypertelorism) — широко расставленные глаза, из-за которых черты лица у разных неродственных пациентов выглядят похоже. Аномалии лица являются вторым по распространённости симптомом после лентиго. К аномалиям также относятся: широкая переносица, прогнатизм (выступающая нижняя челюсть) или низко посаженные, возможно повёрнутые, уши.
  4. Стеноз лёгочной артерии (Pulmonary stenosis) — сужение лёгочной артерии на выходе из сердца. Могут присутствовать и другие нарушения сердечной деятельности, включая стеноз аорты или пролапс митрального клапана.
  5. Аномалии гениталий (Abnormal genitalia) — обычно крипторхизм (неопущение яичек в мошонку) или монорхизм (одиночное яичко). У женщин это проявляется отсутствием или единичными яичниками, которые по своей природе гораздо труднее обнаружить.
  6. Замедленный рост (Retardation of growth). Большинство новорождённых с этим синдромом имеют нормальный вес и рост при рождении, но часто в течение первого года их рост замедляется.
  7. Глухота (Deafness) — нейросенсорная тугоухость.

Наличие всех этих признаков не обязательно для постановки диагноза. Клинический диагноз считается установленным, когда при наличии лентиго наблюдаются 2 других симптома, таких как отклонения на электрокардиограмме и орбитальный гипертелоризм, или при отсутствии лентиго присутствуют 3 из вышеперечисленных состояний, а у родственника первой степени родства (то есть родителя, ребёнка, брата или сестры) установлен клинический диагноз[14].

  • Дополнительные дерматологические аномалии (веснушки в подмышечных впадинах, локализованная гипопигментация, межпальцевые перепонки, гиперэластичная кожа)
  • Лёгкая умственная отсталость наблюдается примерно у 30 % людей, страдающих этим синдромом
  • У нескольких пациентов были зарегистрированы нистагм (непроизвольные движения глаз), судороги или гипосмия (снижение обоняния)
  • В 2004 году поступило сообщение о пациенте с рецидивирующими аневризмами верхних конечностей, которые потребовали хирургического вмешательства[15].
  • В 2006 году поступило сообщение о пациенте с острым миелолейкозом[16].

Из-за редкости самого синдрома трудно определить, действительно ли некоторые дополнительные заболевания являются его частью. При базовой популяции, насчитывающей, возможно, менее тысячи пациентов, один или два отдельных случая могут очень быстро исказить общую статистическую картину[14].

Больной (37 лет): межпальцевые перепонки
Больной (37 лет): гипертелоризм, широкая переносица, небольшое опущение верхнего века
Больной (37 лет): гиперэластичность
Больной (37 лет): лентиго на коже туловища
Больная (21 месяц): глазной гипертелиоризм, одинаковые цефалофациальные замеры, генетические тесты подтвердили наличие Y279C

Инструментальные исследования

Ультразвуковое исследование проводится через регулярные промежутки времени, начиная с возраста 1 года, чтобы определить наличие яичников[13].

Дифференциальная диагностика

Синдром Нунан с множественными лентиго (LEOPARD) следует отличать от синдрома Тёрнера, синдрома Вильямса и моногенных расстройств с задержкой развития, низким ростом, врождёнными пороками сердца и отличительными чертами лица[1].

  • Синдром Тёрнера, встречающийся только у женщин, отличается от LEOPARD по результатам цитогенетических исследованиях, которые позволяют выявить аномалии Х-хромосомы. Характерные черты лица также различаются, и при синдроме Тёрнера почечные аномалии встречаются чаще, задержка развития встречается гораздо реже, а левосторонние пороки сердца являются характерной особенностью.
  • Синдром Вильямса и LEOPARD различить проще, поскольку они связаны с различными чертами лица, поражением сердечно-сосудистой системы, особенностями кожи и профилями нейроразвития. Однако в раннем возрасте черты лица могут быть менее чёткими. Лентиго при LEOPARD ещё не успевает проявиться, и для обоих заболеваний характерно нарушение роста и задержки нейроразвития. Для диагностики синдрома Вильямса необходимо обнаружить рецидивирующую непрерывную делецию гена 7q11.23 критической области синдрома Вильямса-Бойрена (WBSCR), которая охватывает ген эластина (ELN)[1].
  • Кардиофациокожный синдром (CFCS)
  • Синдром Нунан (NS)
  • NS-подобное расстройство ± JMML (OMIM 613563)
  • Синдром Аарскога, сцепленный с Х-хромосомой (OMIM 305400)
  • Синдром Костелло
  • Нарушение нейроразвития, связанное с MAPK1
  • Синдром Уотсона (вариант нейрофиброматоза 1)
  • NS с выпадением волос в фазе анагена (OMIM PS607721)
  • Синдром Легиуса[1]

Лечение

Другим методом лечения является обычный уход по мере появления симптомов[1]:

  1. Тем, у кого есть эндокринные проблемы (низкий уровень тиреотропина (гормона гипофиза, отвечающего за регуляцию гормонов щитовидной железы), фолликулостимулирующего гормона), рекомендуется медикаментозная терапия.
  2. Для тех, кого беспокоит появление лентиго, рекомендуется криохирургия. Из-за большого количества лентиго это может занять много времени. Может помочь альтернативное лечение с помощью кремов с третиноином или гидрохиноном.
  3. Медикаментозная терапия рекомендована пациентам с сердечными аномалиями, поскольку эти аномалии становятся достаточно серьёзными, чтобы оправдать применение этих методов лечения. ЭКГ обязательна перед любыми хирургическими вмешательствами из-за возможной аритмии[1].
Проявление Лечение
Невысокий рост Может быть рассмотрена терапия гормоном роста, хотя данных о применении терапии гормоном роста у лиц с LEOPARD нет.

Примечания:

  • Терапия гормоном роста может быть противопоказана лицам с гипертрофической кардиомиопатией.
  • Перед началом терапии гормоном роста рекомендуется провести кардиологическое обследование на наличие гипертрофической кардиомиопатии; целесообразно продолжать наблюдение за развитием гипертрофической кардиомиопатим во время терапии гормоном роста.
Гипертрофическая кардиомиопатия Стандартное лечение у кардиолога и сердечно-сосудистого хирурга
Структурные дефекты сердца
Слух По рекомендации отоларинголога, возможно использование слухового аппарата
Для пациентов, страдающих глухотой, возможна установка кохлеарного имплантата
Колобоматоз, стереопсис и аномальные изменения зрения Стандартное лечение, назначаемое офтальмологом
Судороги Стандартное лечение, назначаемое неврологом
Крипторхизм /аномалии мочеполовой системы Стандартное лечение, назначаемое урологом
Задержка развития/умственная отсталость Лечение назначается после консультации со специалистами и корректируется по мере роста и развития пациента
Семья/общество
  • Обеспечение передышки и поддержки семье.
  • Координация ухода за больными

Прогноз

Сам по себе LEOPARD не является опасным для жизни диагнозом, большинство людей с таким диагнозом живут нормальной жизнью. Обструктивная кардиомиопатия и другие патологические изменения, связанные с сердечно-сосудистой системой, могут быть причиной смерти у людей с глубокими пороками сердца[1].

Профилактика

Тем, кто страдает этим синдромом и способен иметь детей, рекомендуется обратиться за генетической консультацией, прежде чем принимать решение о рождении детей. Поскольку синдром часто проявляется в слабой форме, необходимо проводить обследование всех членов семьи. Поскольку это аутосомно-доминантный признак, у каждого ребёнка существует пятидесятипроцентная вероятность того, что он также родится с этим синдромом. Несмотря на полную пенетрацию, поскольку синдром имеет различную выраженность, у одного поколения синдром может проявляться слабо, в то время как у следующего он может быть сильно выражен[1].

После принятия решения о деторождении и наступления беременности, проводится наблюдение за состоянием плода для оценки состояния сердца. При обнаружении грубого порока развития сердца родители получают консультацию по продолжению беременности[1].

Диспансерное наблюдение

После постановки диагноза рекомендуется регулярное наблюдение у кардиолога, эндокринолога, дерматолога и специалистов других соответствующих специальностей по мере появления симптомов[1].

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Bruce D Gelb, Marco Tartaglia. Noonan Syndrome with Multiple Lentigines (англ.). — 2022-06-30.
  2. ↑ Zeisler EP, Becker SW (1936). “Generalized lentigo: its relation to systemic nonelevated nevi”. Arch Dermatol Syphilol. 33: 109—125. DOI:10.1001/archderm.1936.01470070112010.
  3. ↑ Moynahan EJ (1962). “Multiple symmetrical moles, with psychic and somatic infantilism and genital hypoplasia: first male case of a new syndrome”. Proceedings of the Royal Society of Medicine. 55 (11): 959—960. DOI:10.1177/003591576205501112. PMC 1896920. PMID 19994192.
  4. ↑ Walther RJ, Polansky BJ, Grotis IA (1966). “Electrocardiographic abnormalities in a family with generalized lentigo”. N. Engl. J. Med. 275 (22): 1220—5. DOI:10.1056/NEJM196612012752203. PMID 5921856.
  5. ↑ Matthews NL (1968). “Lentigo and electrocardiographic changes”. N. Engl. J. Med. 278 (14): 780—1. DOI:10.1056/NEJM196804042781410. PMID 5638719.
  6. ↑ National Library of Medicine MeSH: C05.660.207.525
  7. ↑ Tartaglia M; Martinelli S; Stella L; et al. (2006). “Diversity and functional consequences of germline and somatic PTPN11 mutations in human disease”. American Journal of Human Genetics. 78 (2): 279—90. DOI:10.1086/499925. PMC 1380235. PMID 16358218.
  8. ↑ Hanna N; Montagner A; Lee WH; et al. (2006). “Reduced phosphatase activity of SHP-2 in Leopard syndrome: consequences for PI3K binding on Gab1”. FEBS Lett. 580 (10): 2477—82. Bibcode:2006FEBSL.580.2477H. DOI:10.1016/j.febslet.2006.03.088. PMID 16638574. S2CID 27676871.
  9. ↑ Kontaridis MI, Swanson KD, David FS, Barford D, Neel BG (2006). “PTPN11 (Shp2) mutations in LEOPARD syndrome have dominant negative, not activating, effects”. J. Biol. Chem. 281 (10): 6785—92. DOI:10.1074/jbc.M513068200. PMID 16377799. Архивировано из оригинала 2008-10-08. Дата обращения 2008-01-20. Используется устаревший параметр |url-status= (справка)
  10. ↑ LEOPARD Syndrome (англ.). NORD — National Organization for Rare Disorders. Дата обращения: 1 сентября 2014. Архивировано из оригинала 3 марта 2015 года.
  11. ↑ Noonan syndrome with multiple lentigines (англ.). U.S. National Library of Medicine.
  12. ↑ 1 2 Digilio MC; Sarkozy A; de Zorzi A; et al. (2006). “LEOPARD syndrome: clinical diagnosis in the first year of life”. American Journal of Medical Genetics. 140 (7): 740—6. DOI:10.1002/ajmg.a.31156. PMID 16523510.
  13. ↑ 1 2 Gorlin RJ, Anderson RC, Blaw M (1969). “Multiple lentigenes syndrome”. Am. J. Dis. Child. 117 (6): 652—62. DOI:10.1001/archpedi.1969.02100030654006. PMID 5771505.
  14. ↑ 1 2 Voron DA, Hatfield HH, Kalkhoff RK (1976). “Multiple lentigines syndrome. Case report and review of the literature”. Am. J. Med. 60 (3): 447—56. DOI:10.1016/0002-9343(76)90764-6. PMID 1258892.
  15. ↑ Yagubyan M, Panneton JM, Lindor NM, Conti E, Sarkozy A, Pizzuti A (April 2004). “LEOPARD syndrome: a new polyaneurysm association and an update on the molecular genetics of the disease”. J. Vasc. Surg. 39 (4): 897—900. DOI:10.1016/j.jvs.2003.11.030. PMID 15071461.
  16. ↑ Uçar C, Calýskan U, Martini S, Heinritz W (March 2006). “Acute myelomonocytic leukemia in a boy with LEOPARD syndrome (PTPN11 gene mutation positive)”. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 28 (3): 123—5. DOI:10.1097/01.mph.0000199590.21797.0b. PMID 16679933.

Категории