Первичная гипертрофическая остеоатропатия

История изучения этого заболевания восходит к 1868 году, когда Фридрейх впервые описал «гиперостоз всего скелета» у двух братьев. Почти столетие спустя Альберт Турен, Габриэль Солант и Лоран Голе выделили ПГО как самостоятельное заболевание, отличая её от вторичной формы, которая обычно связана с лёгочными или сердечными патологиями. В честь этих исследователей заболевание также называется синдромом Турена — Соланта — Голе^[2].

Существуют две основные классификации ПГО. Первая основана на клинических проявлениях и включает три формы^[2][3]:

• полную форму с развёрнутой клинической картиной;
• неполную форму с изолированным поражением костей и минимальными кожными изменениями;
• форму изолированной пахидермии с минимальным или отсутствующим периостозом.

Вторая классификация учитывает генетические особенности заболевания и включает три подтипа^[2]:

• аутосомно-рецессивный тип 1, вызванный мутациями в гене HPGD, кодирующем 15-гидроксипростагландиндегидрогеназу;
• аутосомно-рецессивный тип 2;
• аутосомно-доминантный тип.

Последние два связаны с мутациями в гене SLCO2A1, который кодирует транспортный белок простагландинов^[2].

ПГО представляет собой генетически гетерогенное заболевание, в основе которого лежат мутации в двух ключевых генах. Ген HPGD кодирует фермент 15-гидроксипростагландиндегидрогеназу, отвечающий за катаболизм простагландинов E2, F2 и B1. Нарушение функции этого фермента приводит к стойкому повышению концентрации простагландина E2 в крови, что вызывает избыточную экспрессию фактора роста эндотелия сосудов. Именно этот механизм лежит в основе характерных костных изменений и дерматологических проявлений болезни. Ген SLCO2A1 кодирует трансмембранный транспортёр простагландина E2. Мутации этого гена преимущественно встречаются в восточноазиатских популяциях (корейской, китайской и японской). Оба генетических варианта приводят к нарушению метаболизма простагландинов, что является ключевым звеном патогенеза заболевания^[1].

В основе патогенеза ПГО лежат нарушения в метаболизме простагландина Е2, вызванных мутациями в генах SLCO2A1 и HPGD. Ген SLCO2A1 кодирует белок-транспортёр, который переносит простагландин Е2 через клеточную мембрану, а ген HPGD отвечает за выработку фермента 15-гидроксипростагландиндегидрогеназы, разрушающего этот медиатор. При нарушении их функций уровень простагландина Е2 в организме повышается, что приводит к каскаду патологических реакций. Простагландин Е2 стимулирует образование новых кровеносных сосудов через активацию фактора роста эндотелия сосудов, усиливает воспалительные процессы, повышает выработку коллагена и способствует превращению стволовых клеток в остеобласты, что вызывает избыточное образование костной ткани. В то же время он может активировать остеокласты, приводя к разрушению костей, что объясняет развитие акроостеолиза у некоторых пациентов. Эти противоположные эффекты лежат в основе характерного сочетания гиперостоза и остеолиза при данном заболевании^[4].

При гистологическом исследовании выявляется выраженное увеличение фибриллярных компонентов соединительной ткани — коллагеновых и эластиновых волокон, что приводит к значительному утолщению дермального слоя при сохранении нормальной структуры эпидермиса. Патологический процесс сопровождается образованием периваскулярных и перифолликулярных лимфогистиоцитарных инфильтратов и выраженными изменениями кожных придатков: расширением устьев волосяных фолликулов с накоплением кератиновых масс, увеличением количества и гипертрофией потовых и сальных желёз. Характерной особенностью является развитие генерализованного фиброза сосудистых стенок. Эти структурные изменения приводят к формированию типичной клинической картины с грубым утолщением и уплотнением кожных покровов^[5].

Распространённость ПГО в популяции точно не установлена. Согласно данным исследований, заболевание встречается с частотой около 0,16 %, при этом мужчины болеют значительно чаще женщин — соотношение полов составляет от 7:1 до 9:1^[3].

ПГО характеризуется классической триадой симптомов: деформацией дистальных фаланг по типу «барабанных палочек» (гиппократовы пальцы), пахидермией и периостозом. Гиппократовы пальцы проявляются безболезненным утолщением дистальных фаланг, что ухудшает функциональность и внешний вид кистей. Этот симптом встречается практически у всех пациентов с ПГО, часто являясь первым проявлением болезни, а иногда — единственным признаком заболевания^[2].

Кожные изменения при ПГО варьируют от выраженной пахидермии до нарушений работы желёз (гипергидроз, себорея и акне). Пахидермия проявляется прогрессирующим утолщением кожи лица и лба, в тяжёлых случаях затрагивая волосистую часть головы. У части пациентов наблюдается гипертрихоз бровей и птоз век, обусловленные гипертрофией мейбомиевых желёз. Гипергидроз обычно поражает ладони, иногда сочетаясь с ладонно-подошвенным кератозом^[2].

Со стороны костной системы периостоз чаще всего затрагивает длинные трубчатые кости (лучевые, локтевые, большеберцовые, пястные и плюсневые) с характерным симметричным поражением. У некоторых пациентов развивается акроостеолиз. Суставные проявления включают припухлость, скованность и артриты, чаще всего поражающие коленные, голеностопные и лучезапястные суставы^[2].

Среди висцеральных проявлений отмечаются аденомы желудочно-кишечного тракта, хронический гастрит, пептические язвы и кровотечения^[2].

Различные подтипы ПГО имеют характерные клинико-биологические различия^[2]:

1. Возраст дебюта:
   • аутосомно-рецессивный ПГО, тип 1, проявляется преимущественно в раннем детстве (медианный возраст начала — 2 года);
   • аутосомно-рецессивный ПГО,тип 2, и аутосомно-доминантный тип манифестируют в подростковом возрасте.
2. Гендерные различия:
   • аутосомно-рецессивный ПГО, тип 1, встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин;
   • аутосомно-рецессивный ПГО, тип 2, и аутосомно-доминантный тип поражают практически исключительно мужчин (единичные случаи у женщин протекают без кожных и костных проявлений).
3. Клинические особенности:
   • при аутосомно-рецессивном ПГО, тип 1, и аутосомно-доминантном типе пахидермия и гиппократовы пальцы выражены слабее, чем при аутосомно-рецессивном ПГО типа 2;
   • аутосомно-рецессивный ПГО, тип 2, чаще сопровождается желудочно-кишечными симптомами;
   • для аутосомно-рецессивного ПГО, тип 1, характерны:
     • открытый артериальный проток;
     • дефекты черепных швов.
   • аутосомно-рецессивный ПГО, тип 2, чаще осложняется тяжёлой анемией вследствие миелофиброза.

Биохимический анализ крови: характерно повышение активности щелочной фосфатазы, остеокальцина или аминоконцевого пропептида проколлагена типа 1^[5].

Молекулярно-генетический анализ: характерно выявление мутаций в генах HPGD и SLCO2A1^[1].

Рентгенография скелета: основным рентгенологическим признаком ПГО является симметричный периостоз трубчатых костей, который обязательно затрагивает большеберцовые кости и может распространяться на эпифизы. Прогрессирование изменений происходит в проксимальном направлении с последовательным вовлечением бедренных, лучевых, локтевых, плечевых костей, а также ключиц, костей запястья и плюсны. Периостальная реакция может проявляться в различных формах: сплошной, линейной, плотной или слоистой. При рентгенологическом исследовании суставов выявляют выпот в полости сустава, редко сужение суставной щели, возможно появление околосуставных эрозий, в более поздний период — признаки остеоартрита. Также отмечаются поражение осевого скелета — спондилолистез, сужение межпозвоночных пространств^[5].

Магнитно-резонансная томография: характерно на Т1-взвешенных изображениях визуализируется периостальная реакция с интенсивностью сигнала от слабой до умеренной, тогда как на Т2-взвешенных снимках отмечается слабый сигнал. Исследование выявляет реактивные изменения в мягких тканях, включая отёк мышечных структур и фасций. Важным диагностическим признаком является обнаружение суставного выпота при проведении исследования^[5].

При проведении сцинтиграфии с технецием-99m выявляют характерные изменения в виде усиленного накопления радиофармпрепарата в области надкостницы дистальных отделов длинных трубчатых костей. Этот диагностический признак известен как симптом «двойной полосы» или «колеи», проявляющийся линейным повышением активности вдоль кортикальных слоёв диафизов и метафизов^[5].

При проведении позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой обнаруживаются характерные симметричные участки повышенного метаболизма, локализующиеся преимущественно вдоль длинных трубчатых костей нижних конечностей. Данный метод визуализации чётко демонстрирует патологическую активность костной ткани, типичную для данного заболевания^[5].

Дифференциальная диагностика ПГО проводится со следующими заболеваниями^[5]:

• ревматоидный артрит;
• системная красная волчанка;
• ювенильный артрит;
• анкилозирующий спондилит;
• остеоартрит;
• стероидная миопатия;
• прогрессирующая диафизарная дисплазия (болезнь Камурати — Энгельманна);
• акромегалия;
• тиреоидная акропахия;
• саркома Юинга;
• лейкоз;
• аспергиллёз;
• кандидоз;
• варикозное расширение вен нижних конечностей;
• гипервитаминоз А;
• цинга.

Анемия — основное осложнение ПГО, развивающееся вследствие желудочно-кишечных кровотечений, миелофиброза или нарушений эритропоэза. В редких случаях описана гипокалиемия^[2].

Лечение ПГО носит исключительно симптоматический характер и включает несколько направлений терапии:

• основу обезболивающей терапии составляют нестероидные противовоспалительные препараты, при этом наиболее выраженный эффект при артралгиях и синовитах наблюдается от применения эторикоксиба;
• бисфосфонаты используются для контроля периостальных изменений благодаря их способности снижать уровень сосудистого эндотелиального фактора роста и подавлять костную резорбцию;
• для купирования болевого синдрома, связанного с периостальным воспалением, применяют глюкокортикоиды и колхицин, которые уменьшают отёк периостальных тканей;
• в случаях рефрактерного артрита показана терапия инфликсимабом и ингибиторы тирозинкиназы (гефитиниб);
• для коррекции пахидермии используют ретиноиды, угнетающие синтез коллагена, а также инъекции ботулотоксина с косметической целью^[5].

Прогноз при ПГО благоприятный: заболевание обычно не сокращает продолжительность жизни, так как прогрессирование симптомов стабилизируется в течение 10 лет после начала заболевания^[5].

Не разработано.

Не разрботана.